【摘要】：研究背景及意義結(jié)腸癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一。結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率占惡性腫瘤第三位,且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌時(shí)已經(jīng)是中晚期。雖然結(jié)腸癌的相關(guān)研究很多,但發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。結(jié)腸癌的治療,主要以手術(shù)為主,以及包括化療、放療、生物治療等多種方法聯(lián)合治療,但效果往往仍不理想。結(jié)腸癌晚期常常發(fā)生血行及淋巴轉(zhuǎn)移,術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是死亡的常見原因。所以,進(jìn)一步探討結(jié)腸癌侵襲及轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,對(duì)更加有效控制結(jié)腸癌細(xì)胞惡性增殖及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,有較大價(jià)值。YAP(Yes associated protein),即Yes相關(guān)蛋白,是Hippo信號(hào)通路的主要效應(yīng)分子。Hippo信號(hào)傳導(dǎo)通路是調(diào)節(jié)器官大小和發(fā)育的關(guān)鍵通路,可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育,從而控制細(xì)胞分裂和死亡。Hippo途徑在多種形式的癌變中起著重要的和廣泛的作用。YAP蛋白廣泛表達(dá)于除外周血細(xì)胞外的各種組織中,能夠與多種蛋白相互作用,參與細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路的調(diào)控,并行使多種生物學(xué)功能。Hippo通路的異常激活可引起過度的細(xì)胞增殖,并減少細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。多個(gè)研究證實(shí),YAP高表達(dá)在多種人類癌癥被觀察到,例如非小細(xì)胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、和宮頸癌等。順鉑(DDP)是經(jīng)典的化療藥物,是第一個(gè)進(jìn)入臨床的金屬基藥物。DDP對(duì)多種腫瘤有治療效果,抗癌譜廣,療效確切,但是它的作用機(jī)制尚未完全明確。本研究中,我們探討DDP是否通過抑制YAP基因以抑制結(jié)腸癌進(jìn)展。我們的數(shù)據(jù).顯示,在結(jié)腸癌中,Hippo/YAP信號(hào)途徑異常活躍,促進(jìn)增殖和侵襲。DDP治療降低YAP表達(dá),繼而導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯,細(xì)胞凋亡和癌細(xì)胞衰老,除此之外,還能減少上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞體外侵襲、遷移。DDP還能增加E-鈣粘蛋白的表達(dá),降低波形蛋白的表達(dá),并能調(diào)控YAP、磷酸化YAP在細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)之間的亞細(xì)胞分布。總之,我們的研究顯示,DDP可以通過抑制YAP信號(hào)通路,起到抑制結(jié)腸癌進(jìn)展的作用。而YAP的下調(diào)表達(dá)與DDP治療顯示了協(xié)同效應(yīng),該結(jié)果提示,DDP與YAP抑制劑聯(lián)合應(yīng)用,可能會(huì)取得較好的療效。這為結(jié)腸癌的治療開辟了新的思路。第一部分YAP在結(jié)腸癌中的表達(dá)以及對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、侵襲的影響目的:1.檢測(cè)YAP在結(jié)腸癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)情況。2.探討YAP對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和侵襲的影響。方法:選取2015年5月至2015年11月,在濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院行手術(shù)治療的46例結(jié)腸癌患者的癌組織和癌旁正常組織,同時(shí)收集患者的臨床資料。應(yīng)用選取的手術(shù)標(biāo)本,以及SW620、LOVO結(jié)腸癌細(xì)胞,進(jìn)行YAP的相關(guān)研究。1.RT-PCR檢測(cè)YAP在結(jié)腸癌中的表達(dá)。2.Western blot檢測(cè)YAP在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)。3.Western blot檢測(cè)YAP及其靶基因在結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)。4.Western blot檢測(cè)YAP在細(xì)胞核中的表達(dá)。5.SiRNA沉默YAP基因。6.YAP過表達(dá)載體轉(zhuǎn)染結(jié)腸癌細(xì)胞。7.免疫熒光染色檢測(cè)YAP和Ki67在SiYAP和過表達(dá)YAP細(xì)胞中的表達(dá)。8.克隆形成實(shí)驗(yàn)觀察SiYAP和過表達(dá)YAP結(jié)腸癌細(xì)胞的克隆形成情況。9.細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)觀察SiYAP和過表達(dá)YAP結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)情況。10.Transwell遷移實(shí)驗(yàn)觀察SiYAP和過表達(dá)YAP結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移情況。11.Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)觀察SiYAP和過表達(dá)YAP結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲情況。12.統(tǒng)計(jì)分析:數(shù)據(jù)分析采用GraphPad Prism5軟件,t檢驗(yàn)用于兩組之間的比較,方差分析和Tukey事后檢驗(yàn)用于多組比較。生存分析應(yīng)用Kaplan Meier法,繪制總生存期(OS)曲線。P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1.YAP在mRNA及蛋白水平,在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)均明顯增加。2.在結(jié)腸癌細(xì)胞中,YAP蛋白表達(dá)增加。3.YAP主要定位在細(xì)胞核,更多的存在于結(jié)腸癌細(xì)胞。而磷酸化YAP(p-YAP),為非活化形式,主要定位于細(xì)胞漿中,更多的存在于正常細(xì)胞中。4.YAP的靶基因Cyr61與CTGF在結(jié)腸癌細(xì)胞中表達(dá)增加。5.Kaplan Meier分析表明,YAP與生存期呈負(fù)相關(guān)。6.SiYAP的SW620細(xì)胞,YAP的mRNA和蛋白表達(dá)水平均降低。7.過表達(dá)YAP的SW620細(xì)胞,YAP的mRNA和蛋白表達(dá)水平增高。8.免疫熒光染色顯示,YAP和Ki67在沉默YAP的SW620細(xì)胞中表達(dá)減少,而Ki67在過表達(dá)YAP的SW620細(xì)胞中表達(dá)增加。9.克隆形成實(shí)驗(yàn)顯示,YAP過表達(dá)的細(xì)胞克隆形成增加,YAP基因沉默細(xì)胞克隆形成減少。10.細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)表明,過表達(dá)YAP的SW620細(xì)胞遷移增加,而YAP沉默細(xì)胞遷移減弱。11.Transwell遷移實(shí)驗(yàn)及侵襲實(shí)驗(yàn)顯示,過表達(dá)YAP的SW620細(xì)胞遷移侵襲能力均增強(qiáng),而YAP沉默細(xì)胞遷移、侵襲能力均減弱。結(jié)論:1.YAP及其靶基因在結(jié)腸癌組織和細(xì)胞中表達(dá)增加。2.YAP可促進(jìn)結(jié)腸癌的增殖、侵襲,YAP基因下調(diào)表達(dá)可抑制結(jié)腸癌的增殖和侵襲。第二部分 順鉑通過YAP抑制結(jié)腸癌的惡性生物學(xué)特性及其機(jī)制探討目的:1.檢測(cè)順鉑是否通過YAP抑制結(jié)腸癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。2.研究順鉑通過YAP抑制結(jié)腸癌的惡性生物學(xué)特性的機(jī)制。方法:1.順鉑對(duì)YAP表達(dá)的影響及其機(jī)制研究1.1 RT-PCR檢測(cè)不同濃度DDP對(duì)YAP表達(dá)的影響。1.2 Western blot檢測(cè)不同濃度PPD對(duì)YAP表達(dá)的影響。1.3 RT-PCR檢測(cè)DDP作用不同時(shí)間對(duì)YAP表達(dá)的影響。1.4 Western blot檢測(cè)DDP不同治療時(shí)間對(duì)YAP表達(dá)的影響。1.5熒光素酶試驗(yàn)檢測(cè)DDP對(duì)YAP啟動(dòng)子區(qū)的作用。1.6 RT-PCR檢測(cè)PPD對(duì)CYR61、CTGF表達(dá)的影響。1.7 Western blot檢測(cè)DDP對(duì)CYR61及CTGF表達(dá)的影響。1.8細(xì)胞免疫熒光染色檢測(cè)DDP對(duì)YAP、CYR61及CTGF表達(dá)的影響。1.9細(xì)胞免疫熒光染色檢測(cè)DDP對(duì)YAP從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。1.10 Western blot檢測(cè)DDP對(duì)YAP在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)表達(dá)的影響。2.順鉑通過YAP調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖及機(jī)制研究2.1細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)(CCK8)檢測(cè)DDP對(duì)細(xì)胞增殖的影響。2.2 MTT實(shí)驗(yàn)檢測(cè)DDP對(duì)細(xì)胞增殖的影響。2.3.細(xì)胞免疫熒光染色觀察DDP對(duì)Ki67的影響。2.4克隆形成實(shí)驗(yàn)觀察DDP對(duì)細(xì)胞克隆生成的影響。2.5流式細(xì)胞儀檢測(cè)DDP對(duì)細(xì)胞周期的影響。3.順鉑通過YAP調(diào)控細(xì)胞凋亡的研究3.1流式細(xì)胞儀檢測(cè)DDP對(duì)細(xì)胞凋亡的影響。3.2 Western blot 檢測(cè) DDP 對(duì) caspase-3-cleaved 的表達(dá)的影響。3.3免疫熒光染色檢測(cè)DDP對(duì)caspase-3-cleaved的表達(dá)的影響。4.順鉑通過YAP對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞衰老的影響5.順鉑對(duì)YAP介導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的影響5.1.RT-PCR檢測(cè)PPD對(duì)E-cadherin、Vimentin表達(dá)的影響。5.2.Western blot 檢測(cè)PPD 對(duì)E-cadherin、Vimentin 表達(dá)的影響。5.3免疫熒光染色檢測(cè)DDP對(duì)E-cadherin、Vimentin表達(dá)的影響。6.順鉑通過YAP抑制結(jié)腸癌腫瘤生長(zhǎng)的研究6.1體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評(píng)估DDP對(duì)結(jié)腸癌移植瘤的作用。6.2蘇木精-伊紅(HE)染色和免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)DDP對(duì)YAP在腫瘤中表達(dá)的影響。6.3 HE染色檢測(cè)DDP對(duì)小鼠各器官的影響。結(jié)果:1.順鉑對(duì)YAP的抑制作用及其機(jī)制。1.1經(jīng)不同濃度和時(shí)間的DDP治療,結(jié)腸癌細(xì)胞YAP的mRNA水平和蛋白水平均降低。1.2.DDP可抑制YAP基因啟動(dòng)子活性。1.3.DDP對(duì)YAP靶基因Cyr61和CTGF的抑制作用。1.4.DDP通過影響YAP的亞細(xì)胞定位以抑制YAP功能。2.順鉑通過YAP抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。2.1.細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)(CCK8)和MTT實(shí)驗(yàn)顯示,過表達(dá)YAP導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加,YAP沉默后細(xì)胞增殖受阻,DDP治療后,阻斷了 YAP介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。2.2.免疫熒光顯示,經(jīng)DDP對(duì)SW620細(xì)胞治療,Ki67降低。2.3.克隆形成實(shí)驗(yàn)顯示,DDP可減少SW620細(xì)胞的細(xì)胞集落形成。2.4.細(xì)胞周期分析顯示,經(jīng)DDP治療,誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G2期,也阻斷了 YAP誘導(dǎo)SW620細(xì)胞進(jìn)入S期。3.順鉑通過YAP促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。3.1流式細(xì)胞儀檢測(cè)表明,經(jīng)DDP治療,SW620細(xì)胞凋亡明顯增加。3.2 Western Blot分析顯示,DDP治療后,Caspase-3蛋白水平增加。3.3免疫熒光顯示,DDP治療后,Caspase-3蛋白水平增加。4.順鉑通過YAP促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的衰老。5.順鉑可降低YAP介導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。5.1細(xì)胞劃痕試驗(yàn)證實(shí),經(jīng)DDP治療,結(jié)腸癌細(xì)胞遷移能力明顯減弱。5.2 Transwell遷移實(shí)驗(yàn)證實(shí),經(jīng)DDP治療,結(jié)腸癌細(xì)胞遷移能力明顯減弱。5.3Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)證實(shí),經(jīng)DDP治療,結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲能力明顯減弱。6.順鉑通過YAP抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。7.順鉑通過YAP抑制結(jié)腸癌腫瘤的生長(zhǎng)。結(jié)論:1.順鉑通過抑制YAP基因啟動(dòng)子活性、抑制YAP靶基因、影響YAP的亞細(xì)胞定位等機(jī)制,抑制YAP功能。2.順鉑通過YAP抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。3.順鉑通過YAP促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡和衰老。4.順鉑可抑制YAP介導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。5.順鉑與siYAP對(duì)結(jié)腸癌有協(xié)同抑制作用,提示順鉑與YAP抑制劑可能會(huì)對(duì)結(jié)腸癌有協(xié)同治療作用。
【圖文】：

圖１：結(jié)腸癌組織中ＹＡＰ異常激活。逡逑（Ａ）邋ＲＴ－ＰＣＲ檢測(cè)表明，ＹＡＰ基因ｍＲＮＡ的表達(dá)增加。（Ｂ）邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌ析表明，，ＹＡＰ蛋白水平的表達(dá)也較癌旁正常組織增加。（Ｃ）邋ＹＡＰ表達(dá)采ａｐｌａｎ邋Ｍｅｉｅｒ總生存期（０Ｓ）曲線（采用顯著性對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，ｎ＝邋１９２６，邋Ｐ＝邋ｌｅ－０９）（Ｄ）相對(duì)于正常ＮＣＭ４６０細(xì)胞，在ＬＯＶＯ和ＳＷ６２０結(jié)腸癌細(xì)胞ＹＡＰ蛋白平增加，同時(shí)核定位ＹＡＰ增加。（＊＊Ｐ＜０．０１，邋＊＊＊Ｐ＜０．００１）逡逑

圖２邋：邋ＹＡＰ基因沉默抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。逡逑（Ａ）邋ＳＷ６２０邋細(xì)胞轉(zhuǎn)染邋ＳｉＹＡＰ邋后，用邋ＲＴ－ＰＣＲ邋和邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ邋分析邋ｍＲＮＡ逡逑和蛋白表達(dá)水平。（Ｂ）在穩(wěn)定過表達(dá)ＹＡＰ的ＳＷ６２０細(xì)胞，用ＲＴ－ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎ逡逑ｂｌｏｔ分析ｍＲＮＡ和蛋白表達(dá)水平。（Ｃ）在ＹＡＰ過表達(dá)ＳＷ６２０細(xì)胞，體外增逡逑殖增加，而在ＹＡＰ沉默細(xì)胞體外增殖減少。（Ｄ）免疫熒光染色顯示，ＳｉＹＡＰ逡逑的ＳＷ６２０細(xì)胞，ＹＡＰ和Ｋｉ６７減少。（Ｅ）克隆形成實(shí)驗(yàn)顯示，ＹＡＰ過表達(dá)的逡逑細(xì)胞克隆形成增加，ＹＡＰ沉默細(xì)胞，克隆形成減少。（Ｆ）劃痕試驗(yàn)表明，過表逡逑達(dá)ＹＡＰ的ＳＷ６２０細(xì)胞遷移增加，而ＹＡＰ沉默細(xì)胞遷移減弱。（Ｇ）體外實(shí)驗(yàn)逡逑證明，ＹＡＰ過表達(dá)的ＳＷ６２０細(xì)胞侵襲和遷移增強(qiáng)，而基因沉默的ＹＡＰ侵襲和逡逑遷移降低。（＊＊Ｐ＜０．０１，邋＊＊＊Ｐ＜０．００１）逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R735.35

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9 郝靈芳;MiR-23b靶向調(diào)控PDE7A在結(jié)腸癌中作用和相關(guān)機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2018年

10 蘇穎潔;SphK1通過Cx43調(diào)節(jié)VM生成促進(jìn)結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 周菲菲;線性泛素連接酶HOIP調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的作用和分子機(jī)制[D];南昌大學(xué);2019年

2 鄭凱峰;ULK1在結(jié)腸癌中的功能及機(jī)制研究[D];廈門大學(xué);2018年

3 章毅;原發(fā)性結(jié)腸癌細(xì)胞和結(jié)腸癌旁組織中PIAS3蛋白表達(dá)及其臨床意義[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2019年

4 葛君;CacyBP/SIP通過CDK8的介導(dǎo)調(diào)控結(jié)腸癌的細(xì)胞周期[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2019年

5 龔珍強(qiáng);CXCL8的表達(dá)與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存關(guān)系的研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2019年

6 辛夢(mèng);酪酸梭菌協(xié)同阿帕替尼治療結(jié)腸癌的效果及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2019年

7 汪朝靚;結(jié)腸癌發(fā)生中微小RNA表達(dá)譜的變化[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2019年

8 陳勇;EFEMP2在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[D];西安醫(yī)學(xué)院;2019年

9 祝丹希;二氯乙酸通過AMPK/mTOR通路調(diào)控結(jié)腸癌耐藥的研究[D];上海交通大學(xué);2017年

10 馬莉君;靶向納米藥物在炎癥性腸病和結(jié)腸癌治療中的應(yīng)用[D];西南大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2629401