【摘要】：惡性黑色素瘤是由皮膚或粘膜上皮黑色素細胞惡性轉(zhuǎn)變而來的一種常見惡性腫瘤,具有耐藥率高、易復(fù)發(fā)、生存率低等特點。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報告,惡性黑色素瘤仍然是最具有侵襲性的人類癌癥之一,其發(fā)病率在過去幾十年中急劇增加,我國惡性黑色素瘤的發(fā)病率近年來也呈成倍增加趨勢。惡性黑色素瘤的早期以手術(shù)治療為主,藥物治療主要用于手術(shù)后的輔助治療和不能手術(shù)的晚期播散性病變。隨著研究的進展,針對惡性黑色素瘤的藥物治療,先后出現(xiàn)了細胞毒性藥物、靶向藥物、免疫治療等,這些都取得了良好的治療效果;另外,近年來隨著納米技術(shù)的進步,納米材料主導(dǎo)的靶向治療以及光動力治療等,也都取得了良好的治療效果。但是,惡性黑色素瘤的耐藥仍然是影響治療效果的最大障礙。因此,研究并克服耐藥對惡性黑色素瘤的治療具有重要的意義。惡性腫瘤(包括惡性黑色素瘤)的耐藥機制多種多樣,腫瘤干細胞是其中之一。腫瘤干細胞是腫瘤內(nèi)部一小部分具有不斷自我更新和多向分化的細胞,它與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥具有直接的關(guān)系。因此,腫瘤內(nèi)部腫瘤干細胞的數(shù)量決定了該腫瘤的惡性程度。由于腫瘤干細胞是未分化或分化差的細胞,因此通過對腫瘤干細胞的誘導(dǎo)分化,降低其增生、遷移及耐藥的能力,進而使用藥物消滅,是一個有良好前景的治療策略。在本研究第二章中,我們利用流式技術(shù)將惡性黑色素瘤A375細胞系的腫瘤干細胞分選出來,并研究維甲酸對它的作用。結(jié)果表明,維甲酸可以明顯抑制黑色素瘤干細胞增生,阻斷細胞分裂,下調(diào)其Sox2和Oct4的表達,誘導(dǎo)腫瘤干細胞分化,并降低它對紫杉醇的耐受性。對黑色素瘤的治療具有一定的指導(dǎo)意義。但是,我們也發(fā)現(xiàn),維甲酸對黑色素瘤干細胞之外的普通黑色素瘤細胞抑制作用較差。并且,維甲酸不溶于水,給藥方式和效率低下,這些都限制了它的臨床應(yīng)用效果。維甲酸的基本結(jié)構(gòu)由三部分組成:由三個甲基化乙烯單元組成的疏水部分,共軛四側(cè)鏈的中間鏈和由羧基組成的親水末端。在其羧基加入其它基團是合成維甲酸衍生物的常用方法,通過這種方法合成的維甲酸衍生物不會改變它的主要功能基團。因此,我們希望通過改造維甲酸分子,保留其對腫瘤干細胞誘導(dǎo)分化的作用,而克服它水溶性差和對普通癌細胞殺傷作用差的缺點。在第三章中,我們利用全反式維甲酸,在其羧基端加入二茂鐵基團;二茂鐵具有卓越的氧化還原性能,二茂鐵被三氯化鐵氧化后帶有正電荷,形成全新的維甲酸衍生物—FCRA~+。該產(chǎn)物保留了維甲酸分子的功能基團,并且水溶性大大增加。另外,該產(chǎn)物可以大量消耗癌細胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽(GSH),因此可以具有比維甲酸更強的抗癌效果。在本研究第四章中,我們將與維甲酸比較,在體外驗證它對黑色素瘤細胞的抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),對黑色素瘤細胞,FCRA~+具有比維甲酸更強的抑制增生和誘導(dǎo)凋亡的能力。其中的機制為FCRA~+消耗了黑色素瘤細胞內(nèi)的GSH,導(dǎo)致細胞內(nèi)活性氧物質(zhì)(ROS)大量積累,最終導(dǎo)致細胞凋亡。另外,對于黑色素瘤干細胞,FCRA~+具有與維甲酸相同的作用,可以誘導(dǎo)其分化,增加其對紫杉醇的敏感性。因此,該實驗證明FCRA~+保留了維甲酸的功能活性,并增加了維甲酸的抗癌能力和水溶性,具有比維甲酸更好的應(yīng)用前景。但是仍需進一步研究FCRA+對其它腫瘤細胞的作用,以及體內(nèi)研究FCRA+對黑色素瘤或其他惡性腫瘤的作用;并且需要進一步研究對腫瘤干細胞的詳細機制,以及在體內(nèi)的分布、代謝和生物安全性等。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R739.5

【參考文獻】

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