發(fā)布時間：2020-04-05 12:03

【摘要】：研究背景肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的原發(fā)癌肝癌類型,并且是全球范圍內(nèi)威脅人類健康的一個重要的醫(yī)療問題。在我國肝細(xì)胞癌排名為第四位最常見的腫瘤和第三位導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因。因為HCC發(fā)病隱匿,按照2017版《中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》,對易患HCC的高危人群推薦超聲檢查(Ultrasonography,US)、及甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)血清學(xué)檢測作為篩查。但是研究發(fā)現(xiàn),常規(guī)US檢查診斷早期HCC的靈敏度及特異度較低,而約30%的HCC可以是AFP陰性。因此早期HCC及AFP陰性的HCC不被易發(fā)現(xiàn),當(dāng)確診時病情已進展為中晚期而不能根治。另外,HCC治療后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā),尤其對于早期及AFP陰性的HCC患者,目前缺乏簡便而有效的血清學(xué)指標(biāo)來評估介入療效及判斷患者的預(yù)后。Midkine(MDK)是一種肝素結(jié)合生長因子,研究發(fā)現(xiàn)MDK在正常人體及肝硬化患者血清中為低表達,而在HCC患者的血清中則為高表達,血清MDK檢測HCC的敏感性及特異性均優(yōu)于AFP,可能有利于HCC的早期診斷。但有報道顯示,MDK與腫瘤的直徑、數(shù)量、腫瘤分期,及AFP水平之間存在無顯著相關(guān)性。循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTC)是指存在于患者外周血中的具有多種類型的腫瘤細(xì)胞。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)CTC的存在是腫瘤細(xì)胞自發(fā),或者因為診療操作過程中,腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶或者腫瘤轉(zhuǎn)移灶上脫落并且進入外周血液循環(huán)形成CTCs,是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的初級階段,其計數(shù)被用來作為多種腫瘤的預(yù)后判斷。研究發(fā)現(xiàn)CTCs細(xì)胞亞型的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲性更高,可能導(dǎo)致患者較差的預(yù)后。目前對于外周血MDK、CTC計數(shù)在HCC尤其是早期或AFP陰性的HCC的診斷,及介入療效的評估的對比缺乏系統(tǒng)研究的文獻報道。目的本研究擬對確診為HCC的初診患者介入治療前后外周血AFP、MDK及CTCs計數(shù)及分型分析進行檢測,并以同期的腫瘤影像學(xué)結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)對照,探討1)檢測患者外周血MDK及CTCs計數(shù)是否可作為輔助HCC診斷的有效生物學(xué)標(biāo)記物。2)相比AFP,外周血MDK及CTCs計數(shù)對HCC的檢出率是否具有優(yōu)勢。3)AFP、MDK及CTCs計數(shù)及亞型分析與腫瘤臨床病理參數(shù)是否有相關(guān)性。4)外周血MDK及CTCs計數(shù)在HCC患者中的表達是否有相關(guān)性。5)相比AFP,外周血MDK及CTCs計數(shù)及亞型分析對HCC患者療效評估的價值如何。6)外周血MDK及CTCs計數(shù)對HCC患者介入后的預(yù)后判斷是否有指導(dǎo)意義。方法2016年1月至2017年6月入組84例HCC患者及對照組的24例肝血管瘤患者,檢測治療前患者的外周血AFP、MDK、CTCs計數(shù)及CTCs亞型分析。其中84例肝細(xì)胞癌患者中,27例Ⅰ期患者接受了射頻消融治療,29例Ⅱ期患者接受了肝動脈化療栓塞治療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療,28例Ⅲ期患者接受了 TACE聯(lián)合口服索拉非尼治療。治療后每2個月隨訪一次,全部HCC患者檢測外周血AFP、MDK、CTCs計數(shù)及CTCs亞型分析,并做核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)上腹部平掃及動態(tài)增強掃描及胸部電子計算機斷層掃描(Computed Tomography,CT)平掃檢查,根據(jù)影像學(xué)結(jié)果評價是否再行介入治療。共隨訪18個月,記錄疾病進展時間(Time to progression,TTP)。應(yīng)用 SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。以AFP≥20ug/l,MDK≥0.654ng/ml,CTCs計數(shù)≥3個/5ml為陽性值。使用x2檢驗比較AFP、MDK、CTC計數(shù)的HCC陽性檢出率,并評估MDK、CTC亞型等指標(biāo)治療前后的變化與療效評價敏感性的關(guān)系。運用受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristics,ROC)評估AFP、MDK、CTC計數(shù)診斷HCC的靈敏度,特異度和曲線下面積(AUC,Area Under Curve)與95%置信區(qū)間(CI,Confidence Interval)。比較MDK、CTC在早期HCC或AFP陰性HCC中的陽性率。對數(shù)據(jù)行正態(tài)分布檢驗,并用秩和檢驗評估AFP、MDK、CTCs計數(shù)、CTCs亞型在不同臨床腫瘤參數(shù)組間的差異,及治療后上述腫瘤學(xué)標(biāo)記物變化與療效比較。Spearman相關(guān)分析方法評估AFP、MDK、CTCs計數(shù)、CTCs亞型與各臨床腫瘤參數(shù)之間的相關(guān)性。用LogRank(Mantel-Cox)法進行回歸分析評估MDK、CTC對HCC預(yù)后判斷的意義。所有P值均為雙側(cè),P0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果外周血AFP、MDK、CTC計數(shù)的HCC陽性檢出率比較結(jié)果:本研究的84例HCC患者中,外周血AFP、MDK及CTC計數(shù)的陽性檢出率分別為51.2%,95.2%,73.8%,三者間兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。外周血AFP、MDK、CTC計數(shù)對HCC檢測的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率的比較:AFP的HCC診斷敏感度為51.2%,特異度為100%,準(zhǔn)確度為62.04%。MDK的HCC診斷敏感度為95.2%,特異度為95.8%,準(zhǔn)確度為95.37%。CTCs計數(shù)的HCC診斷敏感度為73.8%,特異度為91.7%,準(zhǔn)確度為77.78%。外周血AFP、MDK、CTC計數(shù)三者曲線下面積(AUC)的比較結(jié)果:AFP、MDK、CTC計數(shù)ROC曲線下面積分別為0.709,0.995,0.829。三者兩兩比較結(jié)果:AFP與MDK、CTC的AUC差別均有統(tǒng)計學(xué)意義;MDK與CTC的AUC差別無統(tǒng)計學(xué)意義。外周血MDK與CTC計數(shù)在AFP陰性HCC及早期HCC患者的陽性檢出率比較結(jié)果:MDK與CTCs在AFP陰性組HCC的陽性率分別為95.12%,65.85%,早期HCC亞組MDK與CTC陽性率分別為83.33%,0.00%。外周血AFP、MDK、CTC計數(shù)在早期HCC患者陽性檢出率比較結(jié)果:AFP 的陽性率為 55.56%,CTC 為 29.63%,MDK 為 85.19%。外周血AFP、MDK、CTC計數(shù)及分型與腫瘤不同臨床參數(shù)分組的比較及相關(guān)性分析結(jié)果:血清AFP與腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、有無血管侵犯、肝癌臨床分期各組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,且與以上臨床參數(shù)無相關(guān)性。血清MDK與腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、有無血管侵犯、肝癌臨床分期各組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,且與腫瘤數(shù)目及臨床分期有正相關(guān)性。外周血CTC計數(shù)與腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、有無血管侵犯、肝癌臨床分期差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,且與以上臨床參數(shù)均有正相關(guān)性。外周血CTC分型與腫瘤數(shù)目、有無血管侵犯、肝癌臨床分期差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,與腫瘤大小差異無統(tǒng)計學(xué)意義。外周血AFP、MDK、CTCs計數(shù)的相關(guān)性分析結(jié)果:外周血AFP、MK與CTC計數(shù)均有正相關(guān)性關(guān)系。介入治療前后AFP、MDK、CTC計數(shù)陽性率變化與療效敏感性評價的比較結(jié)果:HCC介入治療后外周血AFP、MDK的陽性率均明顯低于介入治療前水平,AFP、MDK差異有統(tǒng)計學(xué)意義,CTC差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后外周血AFP、MDK、CTC計數(shù)的數(shù)值變化在介入療效評價中的比較結(jié)果:外周血AFP、MDK、CTC計數(shù)在治療后有效組的數(shù)值均明顯低于治療后無效組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。介入治療前后CTC亞型分析結(jié)果:CTC上皮型亞型治療前陽性率低于治療后陽性率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義�；旌闲�、間質(zhì)型亞型治療前陽性率高于治療后陽性率,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。外周血MDK、CTC檢測對HCC介入治療預(yù)后的分析:介入前MDK、CTC陽性的HCC患者,較陰性的患者更易出現(xiàn)疾病進展,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論1.外周血MDK、CTCs計數(shù)可作為輔助HCC診斷的有效生物學(xué)標(biāo)記物。2.對于早期HCC或AFP陰性HCC的檢出率,MDK較CTC更具有優(yōu)勢。3.MDK在腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、有無血管侵犯、肝癌臨床分期各組間有顯著性差異,外周血MDK與腫瘤數(shù)目及臨床分期有正相關(guān)性。4.HCC患者外周血MDK與CTCs計數(shù)成正相關(guān)性。5.外周血CTC計數(shù)在腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、有無血管侵犯、肝癌臨床分期各組間有顯著性差異,且外周血CTC計數(shù)與以上臨床參數(shù)均有正相關(guān)性。外周血CTC亞型在腫瘤數(shù)目、有無血管侵犯、肝癌臨床分期各組有顯著性差異。6.外周血MDK及CTCs計數(shù)及分型分析對HCC患者介入后的療效評估、患者預(yù)后分析有指導(dǎo)意義。外周血MDK、CTC術(shù)前陽性的HCC更容易出現(xiàn)術(shù)后腫瘤進展。
【圖文】：

圖１－１肝癌的臨床分期及治療路線圖逡逑然而，ＨＣＣ不僅不易被早期診斷，治療后亦容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。據(jù)文獻報道，逡逑接受外科手術(shù)的ＨＣＣ患者術(shù)后５年腫瘤復(fù)發(fā)率為６１．５％，其中小肝癌的５年腫逡逑瘤復(fù)發(fā)率為４３．５％，腫瘤長徑２５ｃｍ的大肝癌５年腫瘤復(fù)發(fā)率為８０％。丨４２’４３］對于逡逑ｌｉｂ期－ｉｎ期的中晚期ＨＣＣ患者以及Ｉ邋－Ｉｌａ期ＨＣＣ術(shù)后復(fù)發(fā)患者，微創(chuàng)介入治逡逑療ＴＡＣＥ為其標(biāo)準(zhǔn)治療方法。［４４］這些患者在ＴＡＣＥ治療后，可再評估腫瘤是否逡逑己降期可再次行外科手術(shù)或消融治療達到根治，或聯(lián)合口服靶向藥物按需做逡逑ＴＡＣＥ治療。［４５】［４６］文獻報道ＴＡＣＥ治療的有效率達到６７％，但是單次ＴＡＣＥ治逡逑療的腫瘤完全壞死率僅為２０％。［４７１所以為提高治療效果，一般建議患者在半年逡逑內(nèi)接受２－３次的按需ＴＡＣＥ治療。［４８］按需ＴＡＣＥ的優(yōu)點為更少的ＴＡＣＥ次數(shù)，逡逑對患者肝損傷更少，并發(fā)癥少，間隔時間較長和更優(yōu)的生活質(zhì)量。由此可見，逡逑對ＨＣＣ患者治療后療效的準(zhǔn)確評價非常重要，其決定著患者是進入治療后隨訪，逡逑還是需要再次接受治療。逡逑數(shù)字減影血管造影（ｄｉｇｉｔａｌ邋ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ邋ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ，ＤＳＡ）被認(rèn)為是目前ＨＣＣ逡逑最靈敏、最準(zhǔn)確的檢查方法，但屬有創(chuàng)性檢查，不適合常規(guī)復(fù)查及隨訪》［４９］而逡逑

因此在患者外周血中檢測ＣＴＣｓ計數(shù)并進行分析，具有重要的臨床應(yīng)用價值。Ｉ５４－逡逑５５】目前己有研究確定ＣＴＣ計數(shù)作為乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等諸多腫逡逑瘤的預(yù)后指標(biāo)。１５６１１５７１邋（見圖１－２）逡逑ＰＲＩＭＡＲＹ邋ＳＩＴＥ邋＾邐ｊ邐ＤＩＳＴＡＮＴ邋ＳＩＴＥ邐Ｊ，，：：逡逑ＣS茫擔(dān)卞逋ゅ義�？ｎｚｙｎ＾逦ＤｅP潁恚幔睿悖危苠義希酰椋簦潁幔觶幔螅幔簦歟錚鑠澹掊澹掊危掊義希掊澹粒悖簦潁觶邋危澹粒睿錚椋耍椋簀危貳竲0＝＝？泣逡逑＾邐ｌ＾ｊｎｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ邐★邋Ｓｈｗｒ邋ｓｔｒｅｓｓ邐，逡逑Ｊ邐＋邋Ｉｍｍｕｎｏ邋ｓｙｓｔｅｍ逡逑、冬＼邋才，逡逑圖１－２．腫瘤轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)示意圖逡逑腫瘤細(xì)胞可以通過生物學(xué)事件如上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（ＥＭＴ）或中心體擴增進入血流。在血逡逑液循環(huán)內(nèi)，ＣＴＣ必須經(jīng)歷兒個障礙，包括失巢凋亡，血流剪切應(yīng)力以及血液循環(huán)內(nèi)、外的逡逑免疫系統(tǒng)。一旦到達遠(yuǎn)處，腫瘤細(xì)胞可以外滲、ＭＥＴ，在局部生長成為轉(zhuǎn)移灶或保持休眠逡逑狀態(tài)。逡逑腫瘤細(xì)胞穿過細(xì)胞基膜滲透進入血管成為上皮型ＣＴＣｓ，進而經(jīng)過上皮間質(zhì)逡逑轉(zhuǎn)化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ邋ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，邋ＥＭＴ），轉(zhuǎn)變具有更強侵襲性的間質(zhì)型逡逑５逡逑
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7

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本文編號：2614990