【摘要】：背景原發(fā)性肝癌是全球常見惡性腫瘤之一,其中大部分為肝細(xì)胞性肝癌,每年發(fā)病率與死亡率在均不斷升高。原發(fā)性肝癌的主要流行區(qū)為東南亞地區(qū),其次在非洲以及少部分的歐洲、美洲等地區(qū),高發(fā)的原因與地區(qū)乙肝病毒的流行程度以及當(dāng)?shù)鼐用竦慕?jīng)濟(jì)收入相關(guān)。在我國(guó),原發(fā)性肝癌的發(fā)生率、死亡率在我國(guó)惡性腫瘤排名中位居前三。肝癌的治療方式以切除腫瘤病灶,放化療以及生物治療輔助。就目前形勢(shì)而言,肝癌轉(zhuǎn)移早進(jìn)展快,手術(shù)治療以及其他有創(chuàng)治療方法依然無(wú)法有效延緩?fù)砥诟伟┎∪说纳骖A(yù)后。因此當(dāng)前研究方向在于生物治療以及分子靶向治療,其主要目的在于能夠在肝硬化晚期或腫瘤早期診斷或預(yù)防,或者在腫瘤發(fā)生后抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。通過(guò)對(duì)一個(gè)或多個(gè)特異性指標(biāo)的調(diào)控從而阻止細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的紊亂以及腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲能力的控制。腫瘤細(xì)胞侵襲等能力的獲得十分復(fù)雜,通常需要轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄后、翻譯后修飾等相關(guān)因子的參與。在腫瘤發(fā)展的初期需要癌基因的參與,因此能夠直接參與DNA轉(zhuǎn)錄的反式作用元件(又稱轉(zhuǎn)錄因子)就顯得尤為重要。Sox基因家族在已知參與了胚胎的形成發(fā)育與成熟,決定細(xì)胞命運(yùn)與分化。近年來(lái)越來(lái)越多的文獻(xiàn)表明SOXs蛋白在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)并成為腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,一些重要的家族成員如SOX2、SOX4等參與乳腺癌、肺癌、肝癌等腫瘤干細(xì)胞、腫瘤上皮間充質(zhì)化等調(diào)節(jié)。因此我們決定深入研究SOXs蛋白在肝癌中對(duì)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄以及其他調(diào)控機(jī)制。本研究中我們通過(guò)對(duì)前人在肝癌中SOX家族蛋白表達(dá)量的驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)SOX13在肝癌組織中顯著的上調(diào),初步認(rèn)為SOX13與肝癌的轉(zhuǎn)移、分化等方面有關(guān),并深入研究其調(diào)節(jié)機(jī)制與臨床意義。目的通過(guò)在肝癌標(biāo)本中腫瘤組織與非腫瘤組織中SOX13表達(dá)量的比較,以及臨床病理統(tǒng)計(jì)等分析,確定SOX13的表達(dá)與肝癌臨床指標(biāo)的相關(guān)性。進(jìn)一步探究SOX13對(duì)肝癌惡性表型的調(diào)控機(jī)制,豐富肝癌內(nèi)分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò),為SOX13的作為預(yù)測(cè)以及治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。方法1、病理標(biāo)本中檢測(cè)SOX13的表達(dá)量并分析SOX13與臨床指標(biāo)、生存預(yù)后、風(fēng)險(xiǎn)因素等關(guān)系。2、構(gòu)建SOX13功能獲得與缺失細(xì)胞,檢測(cè)SOX13在體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲以及定植能力的影響。3、通過(guò)檢測(cè)下游基因的表達(dá)量確定SOX13所影響的信號(hào)通路。4、通過(guò)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)SOX13所形成復(fù)合體在調(diào)控下游基因Twistl中具有重要作用。結(jié)果1、SOX13在肝癌組織中顯著高表達(dá),并與腫瘤轉(zhuǎn)移、分化臨床指標(biāo)相關(guān),SOX13的表達(dá)上調(diào)能導(dǎo)致肝癌總生存期、肝癌術(shù)后無(wú)瘤生存的減少。2、體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)干擾SOX13的表達(dá)可以抑制肝癌細(xì)胞的遷移、侵襲能力。3、SOX13通過(guò)上調(diào)Twistl的表達(dá)從而影響肝癌細(xì)胞的EMT促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。4、SOX13通過(guò)與SOX5結(jié)合形成復(fù)合體,促進(jìn)Twistl的表達(dá)。同時(shí)招募不同功能蛋白對(duì)Twistl進(jìn)行表觀遺傳的調(diào)控。結(jié)論1、SOX13在肝癌組織中顯著高表達(dá),并且SOX13的蛋白表達(dá)水平與肝癌惡性表型以及生存預(yù)后相關(guān)。2、SOX13通過(guò)與SOX5形成復(fù)合體與Twistl啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合,促進(jìn)Twistl的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的惡性表型。3、SOX13復(fù)合物通過(guò)招募不同的蛋白行使表觀遺傳調(diào)控。
【圖文】：

第一章前言逡逑１．１第一節(jié)原發(fā)性肝癌研究進(jìn)展逡逑１．１．１原發(fā)性肝癌的流行病學(xué)調(diào)查概括逡逑原發(fā)性肝癌，其最主要為肝細(xì)胞性肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌），作為全球性最常見腫逡逑瘤之一，，在近幾年世界腫瘤死亡率屮不斷升高，依舊是保持世界腫瘤致死率排名逡逑第三的惡性腫瘤ａ邋２］。k文曖薪矗サ氖瀾韁琢齷頰咧斜徽鋃洗莼莢⑿愿?jìng)ォ，辶x洗笤加邢嗤康娜巳核烙諢蛘囈刮琢鐾砥冢郟常蕁＃玻埃埃改暝⑿愿?jìng)ォ灾o瀾縋繡義閑災(zāi)琢齜⑸手信諾諼邐�，女袨�(zāi)琢齜⑸手信諾諂呶唬郟矗藎淠行耘運(yùn)勞雎示義銜詼�，不容乐观的薁楷进儿年绤箔发性�?jìng)ォ哉樞女发病略囍o瀾綬段謨諧皺義閑叩那魘疲郟�，邋�(dān)蕁Ｔ⑿愿?jìng)ォ灾o瀾緄姆植脊憷崠┡費(fèi)譴舐槳蹇椋ǘ襄義涎�、旁L順稍憊�、非洲、膹B樂(lè)薜裙遙郟叮矗蕁ｅ義希牛螅簦椋恚幔簦澹溴澹睿酰恚猓澹蟈澹錚駑澹穡潁澹觶幔歟澹睿翦澹悖幔螅澹簀澹ǎ擔(dān)澹幔潁�，邋ｂｅP簦楨澹螅澹澹�，邋e椋觶澹蟈澹悖幔睿悖澹潁澹鰨錚潁歟洌鰨椋洌邋澹椋鑠澹玻埃保插義

本文編號(hào)：2605474