【摘要】：惡性腎腫瘤約占所有腫瘤的2%,每年全世界診斷的新發(fā)病例超過273,000例,其中腎細(xì)胞癌占所有病例的85%以上。腎細(xì)胞癌也是最致命的常見泌尿系腫瘤。盡管腎細(xì)胞癌的治療近年來有很大的改善,但25-30%的患者有轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者預(yù)后不佳,中位生存期少于一年。手術(shù)切除是局部腎細(xì)胞癌的治療標(biāo)準(zhǔn),但約30-40%的患者可能在初始根治性手術(shù)后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。傳統(tǒng)化療和放射治療對(duì)腎細(xì)胞癌的療效都不理想。所以,迫切需要我們尋找新的治療策略和更有效的藥物治療腎細(xì)胞癌,以達(dá)到延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間和提高患者的活質(zhì)量的目的。銀膠菊內(nèi)酯是最初從小白菊中分離出來的主要倍半萜內(nèi)酯。銀膠菊內(nèi)酯由于其抗炎活性,在世界各地作為藥物使用已經(jīng)有很長(zhǎng)遠(yuǎn)的歷史了。銀膠菊內(nèi)酯常常用于預(yù)防偏頭痛和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。有很多文獻(xiàn)證明表明,銀膠菊內(nèi)酯是一種有效的抑制NF-κB活化的抑制因子,可抑制體內(nèi)外模型中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。有研究報(bào)道,銀膠菊內(nèi)酯通過抑制NF-κB通路活性治療腎細(xì)胞癌。在關(guān)于抑制NF-κB的研究中,銀膠菊內(nèi)酯的化合物及其衍生物是一種在治療各種炎性相關(guān)疾病中很有潛力的藥物。最近還有報(bào)道說,銀膠菊內(nèi)酯可以抑制細(xì)胞增殖和凋亡,增強(qiáng)抗癌藥物在體外癌細(xì)胞中的作用,包括非小細(xì)胞肺癌,宮頸癌,結(jié)腸癌,急性骨髓性白血病或胰腺癌。由于銀膠菊內(nèi)酯在酸性和堿性條件下都很不穩(wěn)定,導(dǎo)致銀膠菊內(nèi)酯結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物環(huán)氧木香內(nèi)酯的發(fā)展。然而,作為生物活性分子,環(huán)氧木香內(nèi)酯的抗癌機(jī)制尚未得到闡明。NF-κB是已知通過其下游靶基因調(diào)節(jié)廣泛生物學(xué)作用(包括增殖,轉(zhuǎn)移和凋亡)的重要轉(zhuǎn)錄因子家族。越來越多的證據(jù)表明NF-κB信號(hào)通路在癌癥發(fā)生中起重要作用。腫瘤主要通過內(nèi)部或外部因素的建立以提高NF-κB的活性。NF-κB已經(jīng)在許多惡性腫瘤和腎透明細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)。此外,研究表明抑制NF-κB活化可能是腎細(xì)胞癌治療的靶點(diǎn)。炎性抗腫瘤反應(yīng)在抑制人類惡性腫瘤的腫瘤生長(zhǎng)中起重要作用。在花生四烯酸合成前列腺素的過程中,COX-2作為限速酶,并且NF-κB可以調(diào)節(jié)COX-2的表達(dá)。COX-2在腫瘤進(jìn)展過程中、腫瘤細(xì)胞凋亡過程中、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移過程中,以及致癌物質(zhì)的形成過程中起重要作用。COX-2通常在各種人類癌癥(包括腎細(xì)胞癌)中不受調(diào)節(jié)。多種實(shí)驗(yàn)證實(shí),選擇性COX-2抑制劑能有效預(yù)防炎癥,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖以及腫瘤中血管的生成,并引起人類癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。COX-2可能是化療方案中腎細(xì)胞癌特異性細(xì)胞毒性的有用靶標(biāo)。在本研究中,我們研究了環(huán)氧木香內(nèi)酯抑制COX-2的機(jī)制,并揭示了環(huán)氧木香內(nèi)酯可以靶向IKKβ從而抑制NF-κB信號(hào)通路,并進(jìn)一步下調(diào)COX-2表達(dá)。因此,結(jié)果表明,環(huán)氧木香內(nèi)酯通過靶向IKKβ以抑制COX-2表達(dá),這意味著其可能潛在地成為有效治療腎細(xì)胞癌的方式。實(shí)驗(yàn)?zāi)康?銀膠菊內(nèi)酯是最初從小白菊中分離出來的主要倍半萜內(nèi)酯,是NF-κB通路活化的有效抑制劑。作為銀膠菊內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的環(huán)氧木香內(nèi)酯在酸性和堿性條件下更穩(wěn)定。然而,作為生物活性分子,環(huán)氧木香內(nèi)酯的詳細(xì)抗癌機(jī)制尚未得到闡明。實(shí)驗(yàn)方法:通過環(huán)氧木香內(nèi)酯作用人腎細(xì)胞癌后,測(cè)定研究其遷移,集落形成和凋亡等生物學(xué)功能。然后通過電泳遷移率變動(dòng)分析(EMSA),雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)和共焦顯微鏡免疫熒光分析NF-κB通路活性和NF-κB p50/p65核定位。最后通過蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:環(huán)氧木香內(nèi)酯通過抑制NF-κB DNA結(jié)合活性強(qiáng)烈抑制COX-2的表達(dá)。此外,環(huán)氧木香內(nèi)酯通過激活細(xì)胞色素C/Caspase信號(hào)通路誘導(dǎo)凋亡。同時(shí),環(huán)氧木香內(nèi)酯通過抑制EMT和MMPs的合成來抑制癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,并增加了TIMP-2的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)論:環(huán)氧木香內(nèi)酯通過靶向IKKβ以抑制COX-2表達(dá),這意味著其可能潛在地成為有效治療腎細(xì)胞癌的方式。
【圖文】：

大連醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文氧木香內(nèi)酯抑制腎細(xì)胞癌增殖并改變細(xì)胞形態(tài)為了確定環(huán)氧木香內(nèi)酯在人類腎細(xì)胞癌中的作用與功能，我們通過 CCK檢測(cè)了環(huán)氧木香內(nèi)酯對(duì)幾種人類腎細(xì)胞癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖和細(xì)胞形 如圖 1 所示，與對(duì)照組相比，環(huán)氧木香內(nèi)酯（作用 24h）顯著降低了與細(xì)胞之間的接觸，并且絲狀偽足的形成明顯減少。（三）結(jié)果

我們接下來評(píng)估了環(huán)氧木香內(nèi)酯處理后對(duì)786-0和Caki 1細(xì)胞的細(xì)胞周期的響。 如圖 4A，4B 所示，環(huán)氧木香內(nèi)酯處理 24h 后，，引起 786-0 和 Caki 1 細(xì)胞 期細(xì)胞周期阻滯。
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.11

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本文編號(hào)：2601320