【摘要】：轉移是導致乳腺癌患者死亡的主要原因,以往研究雖然對乳腺癌發(fā)生轉移的好發(fā)部位,轉移途徑以及轉移各階段的分子改變都有了詳細的研究,但對癌細胞基因組的改變如何影響相關分子調控機制尚不清楚,至今仍沒有發(fā)展出針對性控制乳腺癌轉移的方法。近年來,隨著基因組測序技術的發(fā)展,特別是對單細胞和少量細胞的測序技術的突破,使得人們可以在充分考慮腫瘤細胞異質性的基礎上精確查找癌細胞特異性的基因組改變和信號調節(jié)通路。本研究通過對一例乳腺癌病人的8張病理冰凍切片取樣,使用激光捕獲顯微切割技術,目的性的獲得原發(fā)灶17個乳腺上皮細胞團、17個腫瘤細胞團和20個浸潤到血管的腫瘤細胞團,以及淋巴轉移灶的36個腫瘤細胞團和7個淋巴細胞團。共取得97個細胞團,每個細胞團約包含50-200個形態(tài)相似的細胞。通過使用共建庫測序技術,同時得到基因組和轉錄組的信息,從多組學的角度鑒定和描繪了乳腺癌轉移性亞克隆的基因組的特征,并對其抱團轉移的機制進行了初步探索性研究。通過分析轉移性克隆的基因圖譜,我們發(fā)現,在基因組層面僅發(fā)生ChrXq臂擴增的改變即可發(fā)生淋巴轉移的現象,而染色體結構的高度不穩(wěn)定性可能對細胞團浸潤到血管里起著促進作用。在轉錄組圖譜的層面,我們鑒定了同一個病人內存在的三條模式不同的轉移途徑,詳細描繪了三條轉移模式涉及的顯著改變基因的共有和特有的基因富集通路,并鑒定了調控這些轉移途徑的關鍵節(jié)點基因。結合基因組和轉錄組圖譜,我們認為,染色體結構的不穩(wěn)定性,結合抑制基因的改變,促使了癌細胞團浸潤到血管過程的發(fā)生。其關鍵節(jié)點基因包括AIK2,H2B/a和CDKN2等。在淋巴節(jié)轉移方面,我們認為,基質金屬蛋白家族的基因和核糖體調控通路相關基因的改變能導致不同的淋巴節(jié)轉移亞型,且兩個亞型的基因組特征明顯不同。調控兩條使癌細胞團從原發(fā)灶乳腺組織轉移到淋巴節(jié)的途徑的關鍵節(jié)點基因包括GELB,S15a等。我們的研究能填補乳腺癌轉移性亞克隆基因組特征的空白,并為后期發(fā)展針對性控制癌癥轉移的診療方法奠定充實的理論基礎。
【圖文】：

華南理工大學碩士學位論文1.2 腫瘤異質性研究的現狀和腫瘤發(fā)生發(fā)展機理研究的必要性腫瘤是由很多細胞組成的復雜整體，其異質性研究一直是國際熱點，也是了解生和發(fā)展過程不可或缺的部分。在現代腫瘤的治療進展的帶動下，研究者已經認識瘤患者基因型存在的差異，并稱之為異質性，這種新的認識對了解腫瘤的發(fā)生和發(fā)程，并針對不同患者的個體化治療有著指導性的意義。談到腫瘤異質性，實際上包瘤間異質性（不同腫瘤細胞之間的基因與表型不同）和腫瘤內異質性（相同腫瘤細內的基因與表型也不同）兩個方面。其中腫瘤內異質性又有空間異質性（相同腫瘤區(qū)域不同）與時間異質性（原初腫瘤與次生腫瘤不同）之分。腫瘤的異質性在腫瘤生，治療，復發(fā)，惡化，轉移中發(fā)揮重要的作用，因此也是最近學者們的研究熱點

華南理工大學碩士學位論文3).外周血生存；4).轉移器官捕獲和聚集；5).外滲(Extravasation)，外滲入轉移器官的薄壁組織；6).轉移器官微環(huán)境生存和微小轉移灶形成；7).轉移定植(Colonization)。癌細胞通過淋巴道轉移非常常見，且淋巴道轉移的出現與否也被作為一個判斷預的指標，但重要實質器官（如肝，，肺，骨，腦等），往往是通過血道轉移種植播散的侵襲-轉移級聯(lián)過程的血管內滲步驟，被看做是腫瘤細胞播散的關鍵性步驟[19, 20]。以往的研究者們也對血管內滲步驟進行了一系列的研究[21-26]。發(fā)現癌細胞主要通兩種途徑滲入血管內壁，一種稱為細胞旁路途徑(Paracellular intravasation)，一種稱為細胞途徑(Transcellular intravasation, 圖 1-3-1)。
【學位授予單位】：華南理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9

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本文編號：2601015