【摘要】：轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因,以往研究雖然對(duì)乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位,轉(zhuǎn)移途徑以及轉(zhuǎn)移各階段的分子改變都有了詳細(xì)的研究,但對(duì)癌細(xì)胞基因組的改變?nèi)绾斡绊懴嚓P(guān)分子調(diào)控機(jī)制尚不清楚,至今仍沒(méi)有發(fā)展出針對(duì)性控制乳腺癌轉(zhuǎn)移的方法。近年來(lái),隨著基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,特別是對(duì)單細(xì)胞和少量細(xì)胞的測(cè)序技術(shù)的突破,使得人們可以在充分考慮腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的基礎(chǔ)上精確查找癌細(xì)胞特異性的基因組改變和信號(hào)調(diào)節(jié)通路。本研究通過(guò)對(duì)一例乳腺癌病人的8張病理冰凍切片取樣,使用激光捕獲顯微切割技術(shù),目的性的獲得原發(fā)灶17個(gè)乳腺上皮細(xì)胞團(tuán)、17個(gè)腫瘤細(xì)胞團(tuán)和20個(gè)浸潤(rùn)到血管的腫瘤細(xì)胞團(tuán),以及淋巴轉(zhuǎn)移灶的36個(gè)腫瘤細(xì)胞團(tuán)和7個(gè)淋巴細(xì)胞團(tuán)。共取得97個(gè)細(xì)胞團(tuán),每個(gè)細(xì)胞團(tuán)約包含50-200個(gè)形態(tài)相似的細(xì)胞。通過(guò)使用共建庫(kù)測(cè)序技術(shù),同時(shí)得到基因組和轉(zhuǎn)錄組的信息,從多組學(xué)的角度鑒定和描繪了乳腺癌轉(zhuǎn)移性亞克隆的基因組的特征,并對(duì)其抱團(tuán)轉(zhuǎn)移的機(jī)制進(jìn)行了初步探索性研究。通過(guò)分析轉(zhuǎn)移性克隆的基因圖譜,我們發(fā)現(xiàn),在基因組層面僅發(fā)生ChrXq臂擴(kuò)增的改變即可發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象,而染色體結(jié)構(gòu)的高度不穩(wěn)定性可能對(duì)細(xì)胞團(tuán)浸潤(rùn)到血管里起著促進(jìn)作用。在轉(zhuǎn)錄組圖譜的層面,我們鑒定了同一個(gè)病人內(nèi)存在的三條模式不同的轉(zhuǎn)移途徑,詳細(xì)描繪了三條轉(zhuǎn)移模式涉及的顯著改變基因的共有和特有的基因富集通路,并鑒定了調(diào)控這些轉(zhuǎn)移途徑的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因。結(jié)合基因組和轉(zhuǎn)錄組圖譜,我們認(rèn)為,染色體結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性,結(jié)合抑制基因的改變,促使了癌細(xì)胞團(tuán)浸潤(rùn)到血管過(guò)程的發(fā)生。其關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因包括AIK2,H2B/a和CDKN2等。在淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移方面,我們認(rèn)為,基質(zhì)金屬蛋白家族的基因和核糖體調(diào)控通路相關(guān)基因的改變能導(dǎo)致不同的淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移亞型,且兩個(gè)亞型的基因組特征明顯不同。調(diào)控兩條使癌細(xì)胞團(tuán)從原發(fā)灶乳腺組織轉(zhuǎn)移到淋巴節(jié)的途徑的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因包括GELB,S15a等。我們的研究能填補(bǔ)乳腺癌轉(zhuǎn)移性亞克隆基因組特征的空白,并為后期發(fā)展針對(duì)性控制癌癥轉(zhuǎn)移的診療方法奠定充實(shí)的理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文1.2 腫瘤異質(zhì)性研究的現(xiàn)狀和腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)理研究的必要性腫瘤是由很多細(xì)胞組成的復(fù)雜整體，其異質(zhì)性研究一直是國(guó)際熱點(diǎn)，也是了解生和發(fā)展過(guò)程不可或缺的部分。在現(xiàn)代腫瘤的治療進(jìn)展的帶動(dòng)下，研究者已經(jīng)認(rèn)識(shí)瘤患者基因型存在的差異，并稱之為異質(zhì)性，這種新的認(rèn)識(shí)對(duì)了解腫瘤的發(fā)生和發(fā)程，并針對(duì)不同患者的個(gè)體化治療有著指導(dǎo)性的意義。談到腫瘤異質(zhì)性，實(shí)際上包瘤間異質(zhì)性（不同腫瘤細(xì)胞之間的基因與表型不同）和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（相同腫瘤細(xì)內(nèi)的基因與表型也不同）兩個(gè)方面。其中腫瘤內(nèi)異質(zhì)性又有空間異質(zhì)性（相同腫瘤區(qū)域不同）與時(shí)間異質(zhì)性（原初腫瘤與次生腫瘤不同）之分。腫瘤的異質(zhì)性在腫瘤生，治療，復(fù)發(fā)，惡化，轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用，因此也是最近學(xué)者們的研究熱點(diǎn)

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文3).外周血生存；4).轉(zhuǎn)移器官捕獲和聚集；5).外滲(Extravasation)，外滲入轉(zhuǎn)移器官的薄壁組織；6).轉(zhuǎn)移器官微環(huán)境生存和微小轉(zhuǎn)移灶形成；7).轉(zhuǎn)移定植(Colonization)。癌細(xì)胞通過(guò)淋巴道轉(zhuǎn)移非常常見(jiàn)，且淋巴道轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)與否也被作為一個(gè)判斷預(yù)的指標(biāo)，但重要實(shí)質(zhì)器官（如肝，，肺，骨，腦等），往往是通過(guò)血道轉(zhuǎn)移種植播散的侵襲-轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)過(guò)程的血管內(nèi)滲步驟，被看做是腫瘤細(xì)胞播散的關(guān)鍵性步驟[19, 20]。以往的研究者們也對(duì)血管內(nèi)滲步驟進(jìn)行了一系列的研究[21-26]。發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞主要通兩種途徑滲入血管內(nèi)壁，一種稱為細(xì)胞旁路途徑(Paracellular intravasation)，一種稱為細(xì)胞途徑(Transcellular intravasation, 圖 1-3-1)。
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.9

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6 鄒s

本文編號(hào)：2601015