發(fā)布時間：2020-03-24 08:25

【摘要】：肝細胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是目前世界范圍內(nèi)最常見也是致死率最高的癌種之一,嚴重威脅了全球人民的身體健康,探明肝癌的發(fā)生發(fā)展機制對于肝癌患者的治療,延長病人的生存期有著重要作用。在肝癌發(fā)生發(fā)展的過程中,涉及到了一系列的基因,其中既包括具有編碼能力的編碼基因(coding gene)同時也包括了一系列的非編碼基因(non-coding gene),其中非編碼基因可以分為小 RNA(small RNAs)以及長鏈的非編碼 RNA(long non-coding RNAs,lncRNAs)。小 RNA 包含的范圍較大,包括了微 RNA(microRNA,miRNA)、轉(zhuǎn)運 RNA(transfer RNAs,tRNAs)、與 Piwi 蛋白相相作用的 RNA(Piwi-interacting RNAs,piRNAs)、核仁小RNA(small nucleolar RNA,snoRNA)等,本文重點關注對象是 miRNA。在肝癌細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡的過程中,miRNA可以通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)進行基因調(diào)控,而lncRNAs則不但可以進行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控進而參與了肝癌的發(fā)生發(fā)展進程,同時也可以通過在轉(zhuǎn)錄水平進行組蛋白修飾或DNA甲基化等方式調(diào)節(jié)相關基因的表達進而參與肝癌進展,同時,還可作為競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNAs,ceRNAs)與靶基因競爭性結(jié)合miRNA參與基因調(diào)控過程。MicroRNA指的是由內(nèi)源基因編碼,由20～25個核苷酸組成的非編碼的單鏈RNA,它可以與信使RNA(message RNA,mRNA)通過堿基互補配對的方式來沉默靶基因從而達到對靶基因調(diào)控的作用。對于lncRNA而言,指的是長度大于200個核苷酸,不具有蛋白質(zhì)編碼能力的非編碼RNA。研究表明,lncRNAs可以通過與DNA、RNA或蛋白質(zhì)之間的結(jié)合參與了機體內(nèi)包括染色體修飾、表觀遺傳調(diào)控、RNA的加工、基因轉(zhuǎn)錄、細胞周期調(diào)控等眾多的生命活動進程。本文利用了細胞轉(zhuǎn)染技術,將micro RNA-338和micro RNA-497轉(zhuǎn)染至肝癌細胞系中,檢測它們是否會影響靶基因LINC00473的表達進而調(diào)控肝癌細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等細胞功能。我們通過生物信息學手段,利用多種數(shù)據(jù)庫,篩選驗證出作為LINC00473基因的ceRNA GPR-124,闡明了靶基因調(diào)控肝癌細胞的分子機制。結(jié)果證明了 miR-338-3p和miR-497-5p都是抑癌因子,并且通過GSE數(shù)據(jù)庫分析得知LINC00473在肝癌組織中是異常表達的癌基因,與實驗結(jié)果相符。因此,LINC0047為肝癌患者的治療提供了新的靶點,為肝癌發(fā)生提供了潛在的生物標志物。
【圖文】：

子對增強子的抑制，最終導致激活了雞溶菌酶基因表達的結(jié)果，ｌｎｃＲＮＡ可以千擾轉(zhuǎn)錄逡逑功能，如Ｓｔｒｉｅｋｅｒ邋ＳＨ等人［７１］發(fā)現(xiàn)在／ｇ／＞印記的基因簇中，等可以將如＿？截斷成逡逑為不同程度大小的片段，在通過轉(zhuǎn)錄干擾抑制／ｇ／＞的轉(zhuǎn)錄的過程中，可以發(fā)現(xiàn)逡逑Ａｒｎ的轉(zhuǎn)錄本覆蓋到啟動子后抑制了邋／ｇ／２ｒ的轉(zhuǎn)錄，而不是轉(zhuǎn)錄本身過程，逡逑ＩｎｃＲＮＡ可以控制轉(zhuǎn)錄因子，如Ｈｕｎｇ等人［７２］發(fā)現(xiàn)ＤＮＡ損傷能通過激活ＩｎｃＲＮＡ逡逑（啟動子相關轉(zhuǎn)錄本，扣ＭＸ４通過與ＮＦ－ＹＡ相互作用抑制了對凋亡基因啟動子區(qū)逡逑域結(jié)合，進而抑制凋亡基因表達，參與細胞周期調(diào)控；參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，包括可變剪接逡逑的調(diào)控，如Ｋｕｒｏｇｉ邋Ｙ等人［７３］在Ｈａｌａ細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)Ｍａｔｏ／可以與ＳＲ蛋白特異性結(jié)合，調(diào)逡逑節(jié)了核斑定位和磷酸化水平，募集ＳＲ蛋白至轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)調(diào)控ｍＲＮＡ前體可變剪接，逡逑ＩｎｃＲＮＡ可以對ＲＮＡ亞細胞定位調(diào)控，如Ｔｏｒｒｅｓ邋Ｍ等人［７４］發(fā)現(xiàn)ＴＶｅａＷ與細胞核亞結(jié)構(gòu)逡逑ｐａｒａｓｐｅｃｋｌｅｓ形成密切相關，參與３’ＵＴＲ反向重復Ａｌｕ元件ｍＲＮＡ在Ｐａｒａｓｐｅｃｋｌｅｓ內(nèi)滯逡逑留，，抑制了邋ｍＲＮＡ出核，ＩｎｃＲＮＡ可以對ＲＮＡ穩(wěn)定性調(diào)控，如Ｆａｇｈｉｈｉ等人「５］發(fā)現(xiàn)逡逑凡能與形成ＲＮＡ雙螺旋最終增加ＢＡＣＥ１穩(wěn)定性，使ＡＰ含量升高并通逡逑過正反饋促進轉(zhuǎn)錄，最終引起阿爾茲海默病。逡逑－

邐ｓＵｎｄ＾ｉｏｎ＊邋｜？ｒｏｍｏｔ？ｆ－？？Ｋ＞ｃｉｆｔｔｅｄ逡逑圖１－ｌＬｎｃＲＮＡ基因組位置逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－１邋Ｇｅｎｏｍｉｃ邋ｃｏｎｔｅｘｔｓ邋ｏｆ邋ＩｎｃＲＮＡ逡逑１．３．２與癌癥之間的關系逡逑由于近些年來癌癥患者人數(shù)的逐漸增長，對于ＩｎｃＲＮＡ與腫瘤之間的機理關系也越逡逑來越受到了人們的重視
【學位授予單位】：北京化工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7

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本文編號：2598068