【摘要】：化療是乳腺癌治療的重要手段,但是化療過程中化療耐藥的產(chǎn)生往往導(dǎo)致乳腺癌治療的失敗,化療耐藥已經(jīng)成為乳腺癌治療的主要障礙之一。因此,揭開乳腺癌化療耐藥的分子機(jī)制,尋找克服乳腺癌化療耐藥的方法,有效地解決化療耐藥問題,就成為乳腺癌治療成功的關(guān)鍵。盡管轉(zhuǎn)錄因子ZEB1被認(rèn)為是調(diào)控乳腺癌分化和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子,但其在調(diào)控乳腺癌化療耐藥中的作用尚未闡明。本研究收集了233例接受過新輔助化療的乳腺癌病例,并檢測了其中ZEB1的表達(dá),發(fā)現(xiàn)ZEB1在化療敏感的病例中的表達(dá)水平要顯著低于其在化療不敏感的病例中的表達(dá)水平。通過構(gòu)建ZEB1過表達(dá)及表達(dá)沉默的乳腺癌細(xì)胞系,我們分別檢測了ZEB1表達(dá)變化對腫瘤細(xì)胞藥物敏感性的影響,結(jié)果顯示,ZEB1過表達(dá)顯著降低了化療藥物表柔比星誘導(dǎo)的細(xì)胞生長抑制以及DNA損傷應(yīng)答標(biāo)記物γH2AX的產(chǎn)生。而當(dāng)ZEB1表達(dá)沉默時(shí),結(jié)果則相反。在機(jī)制方面,本研究首先通過ChIP-seq的方法篩選出了ZEB1調(diào)控的候選靶基因,通過進(jìn)一步分析,我們最終確定了ZEB1對共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變激酶ATM基因的調(diào)控作用。進(jìn)一步,我們設(shè)計(jì)了一系列ATM不同截短長度的啟動(dòng)子序列及突變序列,證明了ZEB1對ATM的轉(zhuǎn)錄激活作用。同時(shí),在表柔比星誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生DNA損傷的過程中,ZEB1可以募集轉(zhuǎn)錄激活因子P300和PCAF,形成一個(gè)復(fù)合物,共同結(jié)合到ATM基因的啟動(dòng)子上,轉(zhuǎn)錄激活A(yù)TM的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致以同源重組修復(fù)為主的DNA損傷修復(fù)的增加。因此,抑制ATM的活化能夠拮抗ZEB1對化療藥物誘導(dǎo)的DNA損傷的調(diào)控作用,恢復(fù)乳腺癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。不僅如此,本研究也檢測了ZEB1、ATM以及p-ATM在139例原發(fā)性乳腺癌病例中的表達(dá)情況,證實(shí)ZEB1的表達(dá)水平與ATM、p-ATM都呈顯著的正相關(guān)。最后,本研究通過構(gòu)建裸鼠移植瘤模型,在體內(nèi)進(jìn)一步證實(shí)ZEB1過表達(dá)可以降低乳腺癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。綜上所述,本研究證實(shí)ZEB1是乳腺癌化療耐藥過程中的一個(gè)關(guān)鍵因素,抑制ZEB1的表達(dá)可能成為克服乳腺癌化療耐藥的有效治療策略。
【圖文】：

ZEB1 是轉(zhuǎn)錄因子 ZEB 家族的重要成員（圖 1.1），在調(diào)控細(xì)胞分化和組織性方面發(fā)揮著重要的作用[48, 50, 51]。研究認(rèn)為，ZEB1 在不同來源的細(xì)胞中表達(dá)，包括骨細(xì)胞[52]、平滑肌細(xì)胞[53]、神經(jīng)細(xì)胞[54]以及 T 細(xì)胞[55]等。近，越來越多的研究表明，ZEB1 作為 EMT 的調(diào)控因子對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要的作用。

圖 4.1 ZEB1 在人乳腺在組織中的表達(dá)情況。A 免疫組織化學(xué)染色，，標(biāo)尺為 50μm；B 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P = 0.006。Figure 4.1 The expression of ZEB1 in human breast cancer tissues. A IHC staining.B Statistics, P = 0.006.表 4.1 ZEB1 在乳腺癌組織中的表達(dá)Table 4.1 The expression of ZEB1 in breast cancer tissuesHighZEB1LowTotalChemoresistanceYes 46 23 69P =0.006No 77 87 164Total 123 110 2334.1.2 ZEB1 過表達(dá)及表達(dá)沉默穩(wěn)定細(xì)胞系的構(gòu)建
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9

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本文編號：2582156