【摘要】：第一部分 Th22細(xì)胞及相關(guān)因子在結(jié)直腸腫瘤微環(huán)境的表達(dá)及臨床意義目的Th22細(xì)胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型輔助性T細(xì)胞,在芳香族受體(AHR)的啟動(dòng)下主要分泌IL-22發(fā)揮功能作用,其早期研究主要集中在炎癥性疾病與自身免疫性疾,在結(jié)直腸腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制尚不清楚。本部分檢測Th22細(xì)胞及相關(guān)因子在結(jié)直腸癌的表達(dá)分布情況,探討其可能機(jī)制及臨床意義。方法選取來自廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科2013年4月至2014年3月行結(jié)直腸癌切除手術(shù)的患者50例,所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為結(jié)直腸癌,并且能夠經(jīng)手術(shù)切除腫瘤。所有患者在手術(shù)前均沒有接受放療或化療,術(shù)前無感染病史,既往無免疫性疾病病史,具有多個(gè)原發(fā)灶的患者也被排除�；颊哌M(jìn)行大腸癌手術(shù)切除時(shí)收集新鮮的腫瘤組織和癌旁組織(距離病灶5cm以上的正常大腸組織)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過免疫組化方法驗(yàn)證Th22細(xì)胞的功能因子IL-22在結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中是否表達(dá)；使用流式細(xì)胞術(shù)檢測結(jié)直腸癌組織及癌旁正常組織Th22細(xì)胞比例的變化,結(jié)合臨床病理資料分析其臨床意義；使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法從基因水平證實(shí)檢測結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中Th22細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)情況,探討Th22細(xì)胞分布差異的可能機(jī)制。結(jié)果免疫組織化學(xué)技術(shù)對10例結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織及癌旁組織進(jìn)行免疫組化染色結(jié)果顯示結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織及癌旁組織中均存在IL-22蛋白的表達(dá),但腫瘤組織中表達(dá)更為明顯。通過流式細(xì)胞術(shù),以散射光FSC/SSC及CD4+T細(xì)胞亞群設(shè)門,分析Th22細(xì)胞的比例變化,結(jié)果顯示Th22細(xì)胞在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)量明顯高于癌旁的正常組織,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05；受檢的結(jié)直腸癌組織中,TNMⅢ-Ⅳ期的Th22細(xì)胞比例明顯高于TNM Ⅰ-Ⅱ期,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05；提示Th22細(xì)胞結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中聚集,并且隨著腫瘤的進(jìn)展含量增高。分析在結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中Th22細(xì)胞及Th17細(xì)胞的相關(guān)性顯示,結(jié)直腸癌組織中Th22細(xì)胞的比例與Th17細(xì)胞的比例變化呈正相關(guān),R=0.52,P0.05。對50例結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織及癌旁正常組織的細(xì)胞因子進(jìn)行了實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測,以β-actin為內(nèi)參基因計(jì)算相關(guān)因子的相對表達(dá)量。已知Th22細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子為AHR,主要分泌IL-22；其表型特征為CCR4、CCR6和CCR10,對應(yīng)的配體分別為CCL22、CCL20和CCL27。結(jié)果顯示與癌旁正常組織相比,Th22細(xì)胞的功能因子IL-22和轉(zhuǎn)錄因子AHR結(jié)直腸癌組織中表達(dá)明顯增高,P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該結(jié)果與免疫組化及流式細(xì)胞術(shù)的結(jié)果保持一致。趨化因子CCL20和CCL22在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)明顯比癌旁組織增高,P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,趨化因子CCL27在結(jié)直腸癌組織的相對表達(dá)量也較癌旁組織增高,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P0.05。提示腫瘤微環(huán)境中含有大量Th22細(xì)胞相關(guān)的趨化因子。結(jié)論Th22淋巴細(xì)胞表達(dá)存在于結(jié)直腸癌組織及癌旁正常大腸組織中,Th22細(xì)胞在結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中高度表達(dá),并且隨著腫瘤的分期進(jìn)展比例增高；通過腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞因子分析表明,Th22細(xì)胞在結(jié)直腸癌中聚集,可能與腫瘤微環(huán)境所分泌的細(xì)胞因子對Th22細(xì)胞的趨化作用有關(guān)。第二部分IL-22在體外對大腸癌的作用研究目的通過IL-22在體外與結(jié)腸癌細(xì)胞株進(jìn)行共培養(yǎng),研究IL-22對大腸癌的作用,并使用STAT3抑制劑進(jìn)行干預(yù),對其可能作用機(jī)制進(jìn)行探討。方法購買人結(jié)腸癌RKO細(xì)胞株,進(jìn)行復(fù)蘇、常規(guī)培養(yǎng)、傳代,取生長狀態(tài)良好、對數(shù)期的細(xì)胞進(jìn)行種板培養(yǎng),使用細(xì)胞因子進(jìn)行干預(yù)實(shí)驗(yàn)。將細(xì)胞培養(yǎng)12孔板分為空白對照組、IL-22干預(yù)組、IL-22聯(lián)合STAT3抑制劑干預(yù)組三個(gè)小組,觀察結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、凋亡情況。通過流式細(xì)胞術(shù),使用凋亡試劑盒Annxin V PE和7-AAD觀察細(xì)胞凋亡比例；使用細(xì)胞增殖相關(guān)的核抗原物質(zhì)Ki-67抗體檢測結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖比例；統(tǒng)計(jì)分析各組的差異。結(jié)果通過IL-22與人結(jié)腸癌RKO細(xì)胞株在體外共培養(yǎng)或IL-22聯(lián)合STAT3抑制劑(S31-201)與人結(jié)腸癌RKO細(xì)胞株在體外共培養(yǎng)或來判斷IL-22在體外對結(jié)腸癌凋亡作用的影響及可能機(jī)制。通過流式細(xì)胞技術(shù)檢測RKO結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡率我們可以發(fā)現(xiàn),與空白對照組相比,IL-22可以明顯抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡,降低凋亡率,P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)IL-22聯(lián)合STAT3抑制劑與結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)時(shí),IL-22抑制結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的作用完全被逆轉(zhuǎn),P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明Th22細(xì)胞的功能因子IL-22對大腸癌凋亡有抑制作用,其機(jī)制可能是通過STAT3信號通路來完成的。通過IL-22與人結(jié)腸癌RKO細(xì)胞株在體外共培養(yǎng)或IL-22聯(lián)合STAT3抑制劑(S31-201)與人結(jié)腸癌RKO細(xì)胞株在體外共培養(yǎng)或來判斷IL-22在體外對結(jié)腸癌增殖作用的影響及可能機(jī)制。通過流式細(xì)胞技術(shù)檢測RKO結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖比例我們可以發(fā)現(xiàn),與空白對照組相比,IL-22可以明顯促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖,P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)IL-22聯(lián)合STAT3抑制劑與結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)時(shí),IL-22促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的作用完全被逆轉(zhuǎn),P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明Th22細(xì)胞的功能因子IL-22對大腸癌的增殖具有促進(jìn)作用,其機(jī)制可能是通過STAT3信號通路來完成的。結(jié)論本部分研究通過IL-22與結(jié)腸癌細(xì)胞株體外共培養(yǎng),闡明IL-22在結(jié)腸癌中起到促癌的作用,抑制了結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)增殖；其作用效應(yīng)可以被STAT3抑制劑所逆轉(zhuǎn),提示IL-22可能是通過STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來發(fā)揮作用的。第三部分IL-22在小鼠大腸癌動(dòng)物模型的作用研究目的目前針對Th22細(xì)胞的功能研究主要是通過其功能因子IL-22來進(jìn)行,前面部分研究結(jié)果表明IL-22在體外對結(jié)腸癌細(xì)胞株具有保護(hù)作用,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長以及抑制凋亡。本部分研究通過BALB/c裸鼠動(dòng)物建立結(jié)腸癌皮下移植瘤模型,使用IL-22及STAT3抑制劑進(jìn)行干預(yù),探討IL-22在體內(nèi)對大腸癌生長的作用及可能機(jī)制。方法常規(guī)培養(yǎng)結(jié)腸癌RKO細(xì)胞株,待細(xì)胞生長狀態(tài)良好處于對數(shù)期時(shí)消化,以生理鹽水調(diào)整細(xì)胞濃度,注射在BALB/c裸鼠皮下,建立結(jié)腸癌小鼠皮下移植瘤動(dòng)物模型。待小鼠腫瘤體積達(dá)到60mmm3時(shí)隨機(jī)分成3組(A組：空白對照組,B組：IL-22,C組：IL-22+STAT3抑制劑)隔天進(jìn)行腹腔注射干預(yù),隔天一次共5次,觀察各組小鼠腫瘤生長情況,第11天頸椎脫臼法處死,完整切除腫瘤,游標(biāo)卡尺測量計(jì)算終體積進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。稱取一定量的小鼠腫瘤組織,進(jìn)行勻漿,收集組織勻漿上清液,使用液相芯片技術(shù)檢測各組小鼠腫瘤中IL-22蛋白的含量。結(jié)果本研究使用RKO結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行小鼠皮下結(jié)腸癌模型的建立成功,飼養(yǎng)1周后所有的BALB/c裸鼠均成瘤,皮下可以觸及；腫瘤體積達(dá)到60mm3時(shí)隨機(jī)分成3組,腹腔注射藥物進(jìn)行干預(yù)。三組小鼠在給藥過程中未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng),空白對照組小鼠腫瘤緩慢平穩(wěn)生長,而IL-22干預(yù)組小鼠腫瘤生長迅速,與對照組相比,第11天時(shí)腫瘤體積明顯增大,638mm3±58mm3 vs.428mm3±51mm3,P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而IL-22聯(lián)合S31-201進(jìn)行給藥時(shí),IL-22對小鼠結(jié)腸癌生長的促進(jìn)作用明顯被逆轉(zhuǎn),第11天時(shí)腫瘤體積顯著小于IL-22組,313mm3±38mm3 vs.638mm3±58mm3,P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明IL-22可以在體內(nèi)促進(jìn)結(jié)腸癌的生長,其作用機(jī)制可能是通過STAT3信號通路來實(shí)施。為了進(jìn)一步證實(shí)IL-22在體內(nèi)對結(jié)腸癌生長的作用,我們對三組結(jié)腸癌小鼠皮下移植腫瘤進(jìn)行組織勻漿,通過Luminex液相芯片系統(tǒng)檢測小鼠腫瘤中IL-22蛋白的含量。結(jié)果表明,單獨(dú)IL-22干預(yù)組小鼠腫瘤中IL-22蛋白的含量明顯比空白對照組增高,124.1pg/ml±14.9pg/ml vs.25.36pg/ml±4.1pg/ml,P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；然而,單獨(dú)IL-22干預(yù)組與IL-22聯(lián)合S3I-201干預(yù)組小鼠腫瘤中IL-22蛋白的含量相比無明顯差別,124.1pg/ml±14.9pg/ml vs.118.3pg/ml±13.5pg/ml,P0.05,無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明IL-22確實(shí)在結(jié)腸癌腫瘤微環(huán)境中聚集并能夠促進(jìn)腫瘤生長,與第一部分人體標(biāo)本的檢測結(jié)果類似。結(jié)論本部分研究通過BALB/c裸鼠建立結(jié)腸癌皮下移植瘤動(dòng)物模型,使用IL-22及STAT3抑制劑進(jìn)行干預(yù),在體內(nèi)證實(shí)了IL-22對結(jié)腸癌生長的促進(jìn)作用,其作用機(jī)制可能是通過STAT3信號通路來完成。本研究通過人體標(biāo)本檢測、體外細(xì)胞共培養(yǎng)以及動(dòng)物模型一系列實(shí)驗(yàn)闡明Th22細(xì)胞及其功能因子IL.22在結(jié)直腸癌的表達(dá)及可能作用機(jī)制,為結(jié)直腸癌的免疫治療提供了新的思路或靶點(diǎn)。
【圖文】：

在發(fā)達(dá)國家是主要的致死病因，在發(fā)展中國家排行第呈增加趨勢，很大部分原因是由于人口的增長老化和，例如吸煙、體力活動(dòng)減少、肥胖和“西化”的飲食⑴。癌癥研究機(jī)構(gòu)權(quán)威發(fā)布的最新版本在線版數(shù)據(jù)庫“全ＬＯＢＯＣＡＮ邋２０１２）顯示，２０１２年全球新發(fā)癌癥病例約１４０約８２０萬，存活的癌癥患者（被確診５年以內(nèi)）約３２００，全球男性的癌癥發(fā)病率為２０５／１０萬，女性的癌癥發(fā)比女性氋出２５％。就地域分布來講，男性發(fā)病率地區(qū)大利亞和新西蘭（３６５／１０萬），最低為西非（７９／１０萬）；高為北美地區(qū)（２９５／１０萬），最低為亞洲中南部（１０３／１地域差異則相對較小，男性為６９－１７３／１０萬，女性為６５－１

利亞和新西蘭（每１０萬人口中男性為４４．８，女性為３２．２），發(fā)病率最低的逡逑地區(qū)為西非（每１０萬人口中男性為４．５，女性為３．８）。結(jié)直腸癌的總體死逡逑亡率相對比較低，大約７５萬，占８．５％，在欠發(fā)達(dá)地區(qū)則明顯增高（圖２）逡逑［２］。根據(jù)２０１２年《中國腫瘤登記年報(bào)》的數(shù)據(jù)，國內(nèi)結(jié)直腸癌２０１０年新發(fā)逡逑例數(shù)２７．５萬，發(fā)病率占所有癌癥第３位；２０１０年死亡例數(shù)１３．２萬，，死亡率逡逑占所有癌癥第５位。逡逑Ｍ＊）＊逡逑ＷｆＳＳｗ邋Ｓｕ＞ｏ？＞ｒ逡逑ＩＶｉＷｆ邐ｉＷＢＢＩＨａＢｉＢＢＪｇｊｊｊｊｊｊｍｊＩＢｉＳＢＳｍｉ逡逑Ｗｅｒｅ邋ｄｋｗｉａｐｅｄ邋ｎｐｉｅｎｉ逡逑＜．？＜＃？邋Ｊｉｖｊ邋ｂｉＫａ＇Ｋ邋？Ｕ＇ｕｐｅ逡逑ｌＡＬＩＪｎｅｔＭ邐ｔａｕｉＭｌｌｌＬ邋售逡逑ｗ＊＞Ｍ邐＂＂＂＂ｗｉｉＢｉｒ＂＊逡逑ｉＢＪｉＳ＾ｆｖｒ＾ｃａ逡逑Ｓｃｕ＾￡？ａ？ｆ？－Ａｉ３邐—逡逑“＂ｔｆｍＡＭＭｄｎｗｉｗｎ逡逑Ｃｆｎｒ＊ｊ邋Ａｍｅｒｔｆ？邐＾ＳＢＳＴ逡逑Ｎｉ＞－－ｆｃｉｓｆｉ＇邋ＭＫ－ｔ逡逑＂Ｉ邋ｉｒ？逡逑ＳｔＲｆｌｈ－ＣｓｆＷ＊邋Ａｓｓｔ逡逑Ｍ－＾Ａｔｒｅ＊逡逑ｖｖｓａｓｍＷＭｉ逡逑＃５邋ｓｏ＂邋，ｒｙ邋，？；：邋ｌｌ邋Ｉ邋；？．？邐Ｔｌ邋２ｌ邋Ｗ逡逑？邋ｆｃ－－；：ｓａＲ＇ｃｅ逡逑圖２．邋２０１２年全球結(jié)直腸癌分布（每１０萬人口例數(shù)，引自ＧＬＯＢＯＣＡＮ２０１２官網(wǎng)）逡逑Ｆｉｇｕｒｅ２．邋２０１２邋Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ邋Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ邋Ｃａｎｃｅｒ邋Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ邋（ｐｅｒ邋１００，０００，邋Ｃｉｔｅｄ邋ｆｒｏｍ邋ＧＬＯＢＯＣＡＮ邋２０１２）逡逑１３逡逑
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.34

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3 陳坤;結(jié)直腸癌環(huán)境與宿主因素的流行病學(xué)研究[D];浙江大學(xué);2003年

4 劉莉;脂聯(lián)素及瘦素基因家族與結(jié)直腸癌[D];華中科技大學(xué);2012年

5 陳偉光;結(jié)直腸癌相關(guān)微生態(tài)菌群及其宿主相互作用機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2012年

6 周暢;MicroRNA-339-5p/3p在結(jié)直腸癌中作用的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

7 鞠海星;散發(fā)性結(jié)直腸癌的微衛(wèi)星不穩(wěn)定與染色體不穩(wěn)定研究[D];浙江大學(xué);2008年

8 徐芳英;結(jié)直腸癌預(yù)后評估及預(yù)測模型的建立[D];浙江大學(xué);2009年

9 張艷玲;葉酸代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2008年

10 張爽爽;有機(jī)氯化合物內(nèi)暴露與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究[D];浙江大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 柳俊剛;應(yīng)用蛋白指紋圖譜技術(shù)篩選結(jié)直腸癌及肝轉(zhuǎn)移特異性相關(guān)蛋白的初步研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

2 王德強(qiáng);環(huán)境暴露下的錯(cuò)配修復(fù)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性關(guān)系的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2010年

3 郭立國;具有突變子表型散發(fā)性結(jié)直腸癌篩選策略研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2005年

4 賀敬虎;白細(xì)胞介素-6在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及臨床意義[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

5 范春紅;藥物代謝酶基因多態(tài)性、環(huán)境暴露與結(jié)直腸癌易感性關(guān)系的研究[D];浙江大學(xué);2006年

6 馬恒太;重慶地區(qū)人群營養(yǎng)膳食半定量食物頻數(shù)問卷的制定與結(jié)直腸癌病例—對照標(biāo)本庫的建立[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2004年

7 劉林;miR-195/miR-365在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控作用及分子機(jī)制研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2012年

8 鄧佳;二脂酰甘油�；D(zhuǎn)移酶及脂肪酰胺水解酶在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及臨床意義[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2012年

9 阿爾夏提·阿衣提哈力;青年人結(jié)直腸癌臨床病理特點(diǎn)分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2013年

10 王巍巍;結(jié)直腸癌患者血清白細(xì)胞介素18的水平檢測及其臨床意義研究[D];山東大學(xué);2008年

本文編號：2581800