【摘要】：本論文包括二部分:(一)尼洛替尼對(duì)伊馬替尼療效不滿意的慢性髓系白血病的療效研究;(二)伴不典型BCR-ABL融合基因亞型慢性髓系白血病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。第一部分尼洛替尼對(duì)伊馬替尼療效不滿意的慢性髓細(xì)胞白血病的療效研究目的評(píng)估尼洛替尼(Nilot)對(duì)伊馬替尼(IM)療效不滿意的慢性髓細(xì)胞白血病慢性期(CML-CP)患者的分子生物學(xué)療效,并對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行對(duì)比分析。方法2004年2月至2014年7月連續(xù)收治的一線IM療效不滿意更換N ilot的CML-CP患者89例。其中男性60例,女性29例。警告組34例,失敗組55例。中位IM治療病程19個(gè)月(2.7-88個(gè)月),中位Nilot治療病程12.5個(gè)月(2.5-48.5個(gè)月)。根據(jù)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)3個(gè)月的BCR-ABL基因的分子定量水平,IM期間獲得的分子學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)療效以及換藥時(shí)機(jī)等的不同,應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件,采用Kaplan-Meier法進(jìn)行MMR和MR4.0的比較分析,Logistic回歸模型進(jìn)行MMR和MR4.0的多因素分析,明確患者獲得分子學(xué)療效的影響因素。結(jié)果至隨訪截止,89例患者總的MMR率為48.3%,MR4.0率為27.0%。①在警告期換藥比在失敗期換藥患者有更高的3年累計(jì)MMR率(3-MMR)(P=0.0012)和MR4.0率(3-MR4.0)(P=0.0630)。獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCy R)換藥者比未獲得的患者有更高的3-MMR(P0.0001)及3-MR4.0(P=0.0006)。IM治療3個(gè)月BCR-ABL水平IS≤10%比10%患者有更高的3-MMR(P=0.0001)和3-MR4.0(P=0.1459)�；�時(shí)BCR-ABLI S≤1%比1%患者有更高的3-MMR(P0.0001)及3-MR4.0(P=0.0481)。更換Nilot后3個(gè)月時(shí)BCR-ABLIS≤10%比10%的患者3-MMR(P0.0001)及3-MR4.0(P=0.0008)顯著提高。②IM期間獲得CCy R,基線時(shí)BCR-ABLIS≤1%是獲得更高M(jìn)MR率的獨(dú)立預(yù)后因素。IM期間獲得CCy R是獲得更高M(jìn)R4.0率的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論Nilot對(duì)IM療效不滿意的CML-CP患者有較好的療效;在警告期、IM期間獲得CCy R或基線時(shí)BCR-ABLI S≤1%的患者換藥有更高比例的MMR和MR4.0。二線Nilot治療3個(gè)月BCR-ABLIS10%的患者只有極少數(shù)患者獲得MMR和MR4.0。第二部分伴不典型BCR-ABL融合基因亞型慢性髓系白血病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究目的探討伴不典型BCR-ABL融合基因亞型e14a3、e13a3和e19a2型慢性髓性白血病(CML)的臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)。方法對(duì)2004至2014年染色體核型分析有t(9;22)(q34;q11),熒光原位雜交(FISH)證實(shí)為BCR-ABL融合基因陽性,而常規(guī)實(shí)時(shí)定量PCR(RQ-PCR)檢測(cè)常見BCR-ABL融合基因(b3a2、b2a2和e1a2)陰性的9例CML患者,重新設(shè)計(jì)引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增,并將擴(kuò)增產(chǎn)物測(cè)序,以明確不典型BCR-ABL融合基因類型。對(duì)BCR-ABL融合基因擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行突變檢測(cè)。對(duì)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果9例患者核型均為t(9;22)(q34;q11),FISH檢測(cè)其BCR-ABL融合基因均為陽性,PCR擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)測(cè)序分析,其中5例為e14a3型,1例為e13a3型,3例為e19a2型。5例e14a3型CML患者中,男4例,女1例,中位年齡48歲,慢性期(CP)4例,加速期(AP)1例;1例e13a3型CML患者為男性,40歲,CML-CP;3例e19a2型患者2例為女性,1例男性,中位年齡44歲,均處于CML-CP,初診PLT均大于1000×109/L。5例e14a3型CML患者中4例在羥基脲(Hu)或干擾素(IFN)治療無效后進(jìn)行了伊馬替尼(IM)治療,1例行造血干細(xì)胞移植(HSCT)。前4例患者中1例因有E255K型IM耐藥突變而對(duì)IM耐藥,改用達(dá)沙替尼后獲完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCy R);1例在IM治療獲CCy R后3個(gè)月復(fù)發(fā)并急變,最終死亡;2例IM治療后獲CCy R,目前狀態(tài)穩(wěn)定,仍處于CCy R,盡管其中1例有I293T突變。行HSCT治療患者目前處于CCy R。1例e13a3型CML確診后于IM口服3個(gè)月后獲得CCy R。3例e19a2型CML患者,1例Hu治療后獲得完全血液學(xué)反應(yīng),后改用IM治療,很快獲得CCy R;1例隨訪時(shí)間3個(gè)月,IM口服3個(gè)月但未監(jiān)測(cè)融合基因及染色體;1例失訪。結(jié)論伴不典型BCR-ABL融合基因亞型的CML發(fā)病率極低,TKI或HSCT都可以取得療效,常規(guī)RQ-PCR可能漏檢少見的不典型BCR-ABL融合基因亞型。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R733.72

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本文編號(hào)：2581699