【摘要】：肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是一種致死率極高的肝臟惡性腫瘤。它的發(fā)生通常是以慢性炎癥開(kāi)始,隨著炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加,誘導(dǎo)癌基因的活化,進(jìn)而導(dǎo)致了肝臟損傷,最終促進(jìn)了肝癌的發(fā)展進(jìn)程。核因子-κB(Nuclear factor-κB,NF-κB)是一種重要的炎性細(xì)胞因子,它是聯(lián)系炎癥發(fā)展為癌癥的重要樞紐。活化的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),結(jié)合于靶基因上游調(diào)控區(qū)的NF-κB結(jié)合位點(diǎn),對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。由于NF-κB的許多下游基因與炎癥和增殖相關(guān),因此它的活化能夠引起肝癌形成。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示,肝癌的發(fā)病率存在性別上的差異。男性的發(fā)病率顯著高于女性。許多實(shí)驗(yàn)研究顯示,肝癌的發(fā)生與發(fā)展很有可能與雌激素(主要是雌二醇)有關(guān)。雌二醇能夠有效抑制肝細(xì)胞癌的病理進(jìn)程。17β-雌二醇脫氫酶IV(17β-Hydroxysteroid dehydrogenase IV,HSD17B4)是一種在類固醇代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用的酶蛋白。它能夠使具有較高生物活性的雌二醇(Estradiol,E2)滅活,將其氧化為低活性形式的雌酮(Estrone,E1)。HSD17B4通過(guò)這種方式調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)E2的分泌量,維持機(jī)體雌激素的穩(wěn)定。最近研究發(fā)現(xiàn)HSD17B4在與激素相關(guān)的癌癥前列腺癌的組織和細(xì)胞中表達(dá)明顯增加。鑒于HSD17B4可降低細(xì)胞E2的水平,以及在前列腺癌中的高表達(dá)量,我們推測(cè),HSD17B4是否在肝細(xì)胞癌中表達(dá)也增加?它是否通過(guò)降低E2的水平促進(jìn)了癌癥的發(fā)展進(jìn)程?HSD17B4滅活E2促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖與增殖相關(guān)基因的活化是否存在關(guān)聯(lián)?為了探討了上述問(wèn)題,本實(shí)驗(yàn)以HCC大鼠,HCC患者肝臟腫瘤和癌旁組織,以及Hep G2細(xì)胞作為研究對(duì)象,進(jìn)行以下三部分研究:一、以肝癌模型大鼠和人肝癌的組織切片為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,觀察肝癌組織的HSD17B4表達(dá),分析鼠肝HSD17B4的表達(dá)與炎癥和增殖相關(guān)性。二、在肝癌細(xì)胞Hep G2和人肝癌的組織切片中,驗(yàn)證了HSD17B4是NF-κB下游靶基因,證實(shí)炎癥狀態(tài)下HSD17B4的表達(dá)上調(diào),滅活了雌二醇而促進(jìn)了Hep G2細(xì)胞的增殖。三、HSD17B4通過(guò)滅活E2促Hep G2細(xì)胞的增殖與信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的激活有關(guān)。本研究旨在為HCC的發(fā)生發(fā)展提供新的視角,為HSD17B4作為HCC防治新靶點(diǎn)的研究打下基礎(chǔ)。第一部分大鼠肝癌組織中HSD17B4的表達(dá)與炎癥和增殖的相關(guān)性目的:檢測(cè)HCC大鼠肝組織中HSD17B4表達(dá)和活性,以及炎性因子、增殖相關(guān)基因的表達(dá);并結(jié)合相關(guān)性分析評(píng)價(jià)HSD17B4與炎癥、增殖的關(guān)系。方法:1利用2-乙基亞硝胺(Diethylnitrosamine,DEN)誘導(dǎo)產(chǎn)生大鼠肝癌模型。2 HE染色檢測(cè)肝臟損傷程度。3 Western blotting檢測(cè)p-Akt、p-MEK、p-ERK以及HSD17B4的蛋白表達(dá)。4免疫組化檢測(cè)HSD17B4在大鼠肝臟以及肝癌患者肝臟中的表達(dá)。5 Real-time PCR檢測(cè)HSD17B4,炎性因子IL-6、TNF-α,以及增殖基因cyclin D1、PCNA的m RNA表達(dá)。6放射免疫分析檢測(cè)E2的改變。7用spearman correlation test對(duì)HSD17B4與炎性因子、增殖基因進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果:1大鼠肝癌模型的建立大鼠肝臟組織經(jīng)HE染色鏡檢,可見(jiàn)HCC組的肝細(xì)胞變性、壞死,癌細(xì)胞具有多形性和明顯異型性呈多角型,核大且染色較深。大鼠血液生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示,大鼠肝功能呈惡化趨勢(shì)。檢測(cè)了與炎癥和增殖相關(guān)的兩條信號(hào)通路Akt以及MEK/ERK活化水平。HCC組大鼠肝臟Akt,MEK以及ERK的磷酸化水平較NC組相比明顯增加。以上結(jié)果說(shuō)明,大鼠肝癌模型成立。2 HSD17B4在HCC組大鼠肝癌組織及人HCC肝癌組織中表達(dá)增加Western blotting和免疫組化的檢測(cè)結(jié)果顯示,HCC組HSD17B4的表達(dá)量顯著高于NC組,為NC組的2倍。HSD17B4 m RNA水平HCC組顯著高于NC組3.5倍。人HCC肝臟腫瘤和癌旁組織免疫組化結(jié)果顯示,HSD17B4在腫瘤組織中的表達(dá)顯著高于癌旁組織。說(shuō)明,HSD17B4在肝癌組織中表達(dá)增加。3大鼠肝組織和血清中E2水平降低放射免疫的結(jié)果顯示HCC組較NC組肝臟和血清E2的水平均明顯降低。說(shuō)明,HCC組大鼠肝臟中HSD17B4不但表達(dá)增加,而且滅活E2的活性也顯著增加。4炎癥因子與HSD17B4的表達(dá)呈一定的線性正相關(guān)Real-time PCR結(jié)果顯示,IL-6和TNF-α在HCC組中m RNA水平的表達(dá)量顯著高于NC組。用Pearson correlation test方法,二者m RNA和HSD17B4m RNA的表達(dá)量之間相關(guān)性分析結(jié)果顯示,HSD17B4與IL-6 m RNA的表達(dá)量呈正相關(guān)(r2=0.6233,P0.05),與TNF-α有較弱的正相關(guān)性(r2=0.2281,P0.05)。因此我們推測(cè),HSD17B4的表達(dá)很可能與炎癥的加劇有關(guān)。5增殖相關(guān)基因與HSD17B4的表達(dá)呈一定的線性正相關(guān)Real-time PCR結(jié)果顯示,cyclin D1和PCNA在HCC組中m RNA水平的表達(dá)量顯著高于NC組。用Pearson correlation test方法,二者m RNA和HSD17B4 m RNA的表達(dá)量之間相關(guān)性分析結(jié)果顯示,HSD17B4與cyclin D1(r2=0.4053,P0.01)和PCNA(r2=0.4925,P0.01)m RNA的表達(dá)量呈正相關(guān)(Fig.5 C,D)。因此我們推測(cè),HSD17B4表達(dá)的增加有可能與癌細(xì)胞的增殖有關(guān)。小結(jié):HCC大鼠肝癌組織中HSD17B4表達(dá)及活性顯著增加。HSD17B4的表達(dá)與炎癥因子和增殖相關(guān)基因的表達(dá)呈正相關(guān)性。第二部分NF-κB上調(diào)HSD17B4的表達(dá)進(jìn)而滅活雌二醇促進(jìn)Hep G2細(xì)胞的增殖目的:以HepG2細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,驗(yàn)證HSD17B4與NF-κB,E2以及細(xì)胞增殖之間可能存在的聯(lián)系。另外,我們也以人肝癌組織為對(duì)象,證明HSD17B4與NF-κB的關(guān)系。方法:1利用CCK-8分析和Brd U摻入檢測(cè)HSD17B4的促增殖功能。2 Western blotting檢測(cè)增殖基因cyclin D1、PCNA表達(dá),以及TNF-α刺激對(duì)HSD17B4表達(dá)的影響。3 Real-time PCR檢測(cè)TNF-α刺激對(duì)HSD17B4和NF-κB的靶基因IL-6、IL-8轉(zhuǎn)錄水平的影響。4報(bào)告基因分析和點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)檢測(cè)激活的NF-κB通過(guò)作用于HSD17B4上游site A元件影響其轉(zhuǎn)錄激活。5 Ch IP和Oligo pull down實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證NF-κB與HSD17B4上游site A元件特異性結(jié)合。6放射免疫分析檢測(cè)E2的改變。7免疫熒光檢測(cè)人肝癌與癌旁組織中HSD17B4表達(dá)的差異。8用原位雜交聯(lián)合免疫熒光的方法,驗(yàn)證人肝癌與癌旁組織中激活的NF-κB與HSD17B4上游的site A元件的結(jié)合的差異。結(jié)果:1 HSD17B4表達(dá)增加促進(jìn)了Hep G2細(xì)胞的增殖CCK-8分析和Brd U摻入實(shí)驗(yàn)證明,HSD17B4過(guò)表達(dá)和敲低能相應(yīng)的增加和減少細(xì)胞的數(shù)量,并且相應(yīng)的正向調(diào)節(jié)cyclin D1和PCNA的蛋白表達(dá)。這些結(jié)果就說(shuō)明,HSD17B4能夠影響Hep G2細(xì)胞的增殖。2 Hep G2細(xì)胞中HSD17B4表達(dá)的增加伴隨著NF-κB的激活HSD17B4的蛋白水平以及入核的NF-κB p65蛋白量均隨TNF-α濃度的增加呈劑量依賴性增加。同時(shí),伴隨著NF-κB靶基因IL-6和IL-8的m RNA表達(dá)的增加,HSD17B4的m RNA水平也隨之呈劑量依賴性增加。PDTC在抑制由TNF-α引起的NF-κB p65蛋白的入核的同時(shí),也能夠有效抑制HSD17B4的蛋白表達(dá)以及m RNA的表達(dá)。si NF-κB p65處理降低了HSD17B4蛋白水平以及m RNA水平的表達(dá)。以上結(jié)果就證明,NF-κB的活化能夠促進(jìn)HSD17B4的表達(dá)。3激活的NF-κB直接結(jié)合在HSD17B4上游NF-κB結(jié)合位點(diǎn)促進(jìn)HSD17B4的表達(dá)報(bào)告基因分析結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)染site AB-wt質(zhì)粒的細(xì)胞熒光素酶的激活在TNF-α誘導(dǎo)之后顯著增加,并且PDTC的預(yù)處理能夠有效抑制由TNF-α引起的增加。然而轉(zhuǎn)染site B-wt質(zhì)粒的細(xì)胞對(duì)刺激因素并沒(méi)有產(chǎn)生顯著地變化。位點(diǎn)突變?cè)囼?yàn)也同樣證明了site A對(duì)HSD17B4轉(zhuǎn)錄激活的重要性。說(shuō)明存在于HSD17B4上游site A對(duì)于介導(dǎo)TNF-α引起的HSD17B4的轉(zhuǎn)錄激活發(fā)揮了重要的作用。Ch IP實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,TNF-α處理可以顯著增加site A與NF-κB p65的結(jié)合,而PDTC可以使此結(jié)合顯著降低;同樣條件下,NF-κB激活或抑制卻不能改變site B與NF-κB p65的結(jié)合。Oligo pull down進(jìn)一步證明了TNF-α激活NF-κB增加了NF-κB p65與site A探針結(jié)合的特異性。通過(guò)以上的實(shí)驗(yàn)就進(jìn)一步說(shuō)明,在Hep G2細(xì)胞中由TNF-α誘導(dǎo)活化的NF-κB通過(guò)結(jié)合在HSD17B4上游的site A位點(diǎn)來(lái)促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。4由活化的NF-κB上調(diào)的HSD17B4表達(dá)降低了E2的水平我們通過(guò)檢測(cè)HSD17B4對(duì)外源性E2的轉(zhuǎn)化,反應(yīng)HSD17B4的催化活性。與對(duì)照組相比,TNF-α處理和HSD17B4過(guò)表達(dá)之后能夠顯著降低培養(yǎng)基中E2的水平。通過(guò)外源加入E1和E2處理細(xì)胞發(fā)現(xiàn),肝癌細(xì)胞增殖是E2的作用,而不是E2的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物E1的作用。以上這些結(jié)果說(shuō)明,NF-κB上調(diào)HSD17B4的表達(dá),促進(jìn)Hep G2細(xì)胞的增值是E2水平降低的結(jié)果。5 HCC人肝癌組織中激活的NF-κB與HSD17B4上游site A位點(diǎn)結(jié)合增加,上調(diào)了HSD17B4的表達(dá)免疫熒光的結(jié)果顯示,HSD17B4在HCC患者腫瘤組織的中的表達(dá)明顯高于癌旁組織。原位雜交和免疫熒光相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,腫瘤組織中不僅活化的NF-κB入核增多,而且與HSD17B4上游區(qū)元件site A結(jié)合的量也明顯增加。說(shuō)明HSD17B4的高表達(dá),是由活化的NF-κB結(jié)合在HSD17B4上游NF-κB結(jié)合元件所致。小結(jié):在肝癌細(xì)胞中HSD17B4是NF-κB的下游靶基因。TNF-α激活NF-κB促進(jìn)了HSD17B4的表達(dá)。Hep G2細(xì)胞中HSD17B4通過(guò)滅活E2發(fā)揮促增殖的功能。第三部分過(guò)表達(dá)HSD17B4促進(jìn)Hep G2細(xì)胞的增殖與STAT3的激活有關(guān)目的:檢測(cè)過(guò)表達(dá)或敲低Hep G2細(xì)胞的HSD17B4對(duì)增殖相關(guān)信號(hào)途徑關(guān)鍵分子以及STAT3的磷酸化的影響,進(jìn)一步證實(shí)HSD17B4促肝癌細(xì)胞增殖的作用方法:1免疫雙熒光共定位檢測(cè)HSD17B4的細(xì)胞定位。2 Western blotting檢測(cè)p-STAT3、p-Akt、p-MEK和p-ERK的蛋白表達(dá)。3免疫組化檢測(cè)HSD17B4和p-STAT3在HCC患者肝臟中的表達(dá)。4用spearman correlation test對(duì)HSD17B4與p-STAT3免疫組化的灰度值進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果:1過(guò)表達(dá)的HSD17B4定位于胞漿中轉(zhuǎn)染空質(zhì)粒(Empty)中TRITC標(biāo)記的HSD17B4(綠色)與FITC標(biāo)記的PMP70(紅色)相互重合為黃色熒光,而同樣的條件下,RITC標(biāo)記的HSD17B4(綠色)與FITC標(biāo)記的GAPDH(紅色)不能相互重合為黃色熒光。證明靜息狀態(tài)下HSD17B4定位于過(guò)氧化物酶體。轉(zhuǎn)染HSD17B4過(guò)表達(dá)質(zhì)�；蛴肨NF-α刺激細(xì)胞,過(guò)表達(dá)HSD17B4后,TRITC標(biāo)記的HSD17B4(綠色)與FITC標(biāo)記的PMP70(紅色)不能完全相互重合為黃色熒光。然而,TRITC標(biāo)記的HSD17B4(綠色)與FITC標(biāo)記的GAPDH(紅色)卻大部分相互重合為黃色熒光。說(shuō)明過(guò)表達(dá)的HSD17B4多數(shù)定位在細(xì)胞質(zhì)中。2 HSD17B4的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了STAT3的激活分別過(guò)表達(dá)和敲低HSD17B4,能相應(yīng)的顯著增強(qiáng)或減少STAT3的磷酸化水平,證明了HSD17B4對(duì)STAT3激活的正向調(diào)節(jié)。通過(guò)對(duì)16例HCC患者肝癌組織樣本中,p-STAT3和HSD17B4的免疫組化結(jié)果的灰度值分析證實(shí),p-STAT3與HSD17B4的表達(dá)水平呈正相關(guān)(r2=0.6359,P0.01)。3 HSD17B4的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了Akt和MEK/ERK的磷酸化激活通過(guò)對(duì)Akt,MEK,ERK,p38,JNK激酶活性的Western blotting檢測(cè),過(guò)表達(dá)或敲低HSD17B4能使Akt,MEK和ERK的磷酸化水平顯著增加或降低,但是p38和JNK的激酶活性并沒(méi)有改變。而當(dāng)我們用Akt的抑制劑LY294002和MEK/ERK的抑制劑PD98059預(yù)處理HSD17B4過(guò)表達(dá)的細(xì)胞,則有效地降低了由HSD17B4過(guò)表達(dá)引起的p-STAT3的表達(dá)水平。這就說(shuō)明HSD17B4過(guò)表達(dá)后,細(xì)胞的增殖與Akt和MEK/ERK激活促進(jìn)STAT3的活化有關(guān)。進(jìn)一步證明了HSD17B4具有促肝癌細(xì)胞增殖的作用。小結(jié):過(guò)表達(dá)的HSD17B4大部分定位于胞漿,滅活E2。HSD17B4失活E2,引起了Akt和ERK信號(hào)途徑激活,使STAT3活化而促進(jìn)HCC的增殖。HSD17B4有促肝癌細(xì)胞增殖的作用。結(jié)論:肝癌細(xì)胞中高表達(dá)的HSD17B4通過(guò)滅活E2促癌細(xì)胞增殖。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.7

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4 孫慧燕;Hsa-miR-486-5p抑制肝癌細(xì)胞增殖及侵襲的作用及機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2012年

5 路欣;HSD17B4促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖及其機(jī)制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 王琦;乙型肝炎病毒X蛋白突變體致癌作用及其信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究[D];南開(kāi)大學(xué);2010年

7 楊詔旭;Gankyrin在肝癌細(xì)胞增殖過(guò)程中的功能研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2005年

8 夏金堂;RNA干擾阻斷MIF基因表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞增殖和遷移的分子機(jī)制研究[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2010年

9 王娟霞;有機(jī)硅季銨鹽聯(lián)合5-FU對(duì)肝癌細(xì)胞增殖及凋亡的影響[D];蘭州大學(xué);2013年

10 成勝權(quán);Survivin基因?qū)θ烁伟┘?xì)胞增殖和凋亡作用機(jī)制的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2004年

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1 周煒;S-腺苷酰-L-甲硫氨酸對(duì)肝癌細(xì)胞增殖及遷移能力的影響以及作用機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

2 李帥;海藻色素糖蛋白對(duì)小鼠肝癌細(xì)胞增殖活性的影響研究[D];青島大學(xué);2011年

3 錢靜;胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅱ異常表達(dá)及活化干預(yù)對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的影響[D];南通大學(xué);2010年

4 金立鵬;雷帕霉素聯(lián)合阿霉素對(duì)肝癌細(xì)胞增殖、遷移影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2010年

5 何學(xué)元;神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體與肝癌細(xì)胞增殖與侵襲力關(guān)系的研究[D];蘭州大學(xué);2010年

6 沈俊俊;腫瘤壞死因子-α單抗干預(yù)核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用[D];南通大學(xué);2009年

7 戴勝蘭;三羥異黃酮對(duì)人肝癌細(xì)胞增殖及凋亡作用的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2004年

8 趙文淘;miR-26a抑制肝癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)其遷移及侵襲[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

9 田晶;氯通道阻斷劑對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的影響[D];中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2003年

10 金棟;CXCL12/CXCR7軸對(duì)人肝癌細(xì)胞增殖與遷移能力的影響[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：2578998