【摘要】：肺癌作為威脅人類健康和生命的惡性腫瘤,每年世界范圍內(nèi)上百萬人死于肺癌,肺癌已成為所有惡性腫瘤中死亡率最高的腫瘤,其病死率和死亡率增長迅速,而我國肺癌發(fā)生率和死亡率居于世界首位,同時(shí)肺癌的發(fā)生呈現(xiàn)年輕化的趨勢,近20年來我國肺癌呈現(xiàn)年輕化、發(fā)病率及死亡率“三線”走高的趨勢。c-Met (cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子)基因?qū)儆谠┗?編碼肝細(xì)胞生長因子的跨膜受體,c-Met且有酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TKs)活性,c-Met酪氨酸激酶是唯一已知的肝細(xì)胞生長因子高親和性受體,被活化后的c-Met與肝細(xì)胞生長因子(HGF)結(jié)合,可以調(diào)節(jié)機(jī)體各種組織和細(xì)胞的增殖、分化和侵襲活動(dòng)。一旦構(gòu)成HGF/c-Met信號(hào)通路異常活化,將促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展以及轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)c-Met介導(dǎo)異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過c-Met過表達(dá)、c-Met基因擴(kuò)增和c-Met基因突變等調(diào)控多種腫瘤包括肺癌的發(fā)生和發(fā)展。c-Met在多數(shù)肺癌組織中呈高表達(dá)。其中非小細(xì)胞肺癌中不同類型c-Met表達(dá)由高到低依次為腺癌、大細(xì)胞癌、鱗癌。c-Met基因擴(kuò)增在肺癌耐藥機(jī)制的研究中具有重要意義,可以應(yīng)用c-Met為治療靶點(diǎn)進(jìn)行肺癌的治療,然而,判定c-Met在肺癌組織中的表達(dá)狀態(tài)只能依靠活檢或手術(shù)取材肺癌組織,為了進(jìn)一步探求靈敏、可靠的c-Met在肺癌組織中的表達(dá)狀態(tài)的生物標(biāo)記物我們有必要找到相關(guān)證據(jù)�？扇苄詂-Met(Soluble Met, s-Met)是c-Met脫落的胞外域,在部分腫瘤的細(xì)胞培養(yǎng)上清中表達(dá),但s-Met是否可作為評(píng)估肺癌中c-Met的表達(dá)狀態(tài)的標(biāo)記物尚未有研究。因此本部分對(duì)s-Met與c-Met在肺癌中的表達(dá)狀態(tài)的相關(guān)性研究；并體外培養(yǎng)對(duì)EGFR-TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞,通過siRNA c-Met轉(zhuǎn)染并聯(lián)合EGFR-TKI藥物厄洛替尼(elortinib)等聯(lián)合應(yīng)用,研究以c-Met為靶點(diǎn)聯(lián)合EGFR-TKI藥物治療EGFR-TKI獲得性耐藥的非小細(xì)胞肺癌的作用。第一部分 可溶性c-Met作為檢測肺癌組織c-Met表達(dá)敏感、可靠標(biāo)記物的研究目的：探討s-Met作為檢測肺癌組織c-Met表達(dá)敏感、可靠標(biāo)記物的研究方法：選取2013年1月至2013年12月期間146例經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為肺癌的入住我院胸外科治療的患者的臨床資料和組織標(biāo)本、治療前及手術(shù)前后血液樣本,同時(shí)收集40例健康志愿者血樣。ELISA法檢測：s-Met的表達(dá),免疫組化檢測肺癌組織中c-Met的表達(dá),并分析二者相關(guān)性。結(jié)果：①在健康志愿者和肺癌患者血清中都有s-Met的表達(dá),健康志愿者外周血清中s-Met濃度范圍為178.5-963.0ng/mL,平均濃度(672±47.6)ng/mL；肺癌患者外周血清中濃度范圍為78.9-1781.2 ng/mL,平均濃度(1146±93.6) ng/mL,肺癌患者明顯高于正常志愿者,二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。②肺癌患者血清中s-Met濃度與肺癌組織中c-Met表達(dá)呈良好的相關(guān)性。肺癌組織中過表達(dá)c-Met (IHC 2+/3+)的患者血清中s-Met濃度顯著增高,與正常對(duì)照組或c-Met表達(dá)陰性的肺癌患者血清中s-Met表達(dá)比較,具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；然而,在肺癌組織中c-Met表達(dá)弱陽性(IHC 1+)或陰性的患者中血清中s-Met濃度并不顯著增高,與正常對(duì)照組或c-Met表達(dá)陰性患者比較,不具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。進(jìn)一步利用H評(píng)分方法分析肺癌患者血清中s-Met濃度和肺癌組織c-Met表達(dá)相關(guān)性評(píng)估的正確性進(jìn)行確認(rèn),結(jié)果可見,所有肺癌組織中c-Met表達(dá)陽性患者的H評(píng)分和血清中s-Met濃度呈線性正相關(guān)(R2=0.804),進(jìn)一步提示了血清中s-Met濃度和肺癌組織中c-Met表達(dá)水平具有良好的相關(guān)性。③s-Met表達(dá)變化隨著不同臨床分型的肺癌而表達(dá)不同。與正常健康對(duì)照組比較,高分化肺癌患者的s-Met的表達(dá)增加,與正常健康對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而隨著分化程度的降低,s-Met的表達(dá)進(jìn)一步增加,與低度惡性肺癌組織比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；在TNM分期中,s-Met的表達(dá)隨著TNM分期級(jí)別增高而進(jìn)一步增加,與正常健康對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。s-Met的表達(dá)與肺癌分化程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,和肺癌分期呈正相關(guān),此結(jié)果與c-Met表達(dá)狀態(tài)與肺癌臨床資料之間的關(guān)系一致。④c-Met過表達(dá)的肺癌患者手術(shù)切除后檢測血清中s-Met濃度,結(jié)果顯示血清中s-Met的濃度較術(shù)前水平顯著降低,二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。而在c-Met表達(dá)陰性的肺癌患者手術(shù)切除后檢測血清中s-Met的濃度,血清中s-Met表達(dá)水平較術(shù)前未見明顯改變,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在c-Met表達(dá)弱陽性的肺癌患者手術(shù)切除后檢測血清中s-Met的表達(dá),結(jié)果血清中s-Met表達(dá)水平也略降低,與術(shù)前水平比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。⑤血清中s-Met寸評(píng)估肺癌組織中c-Met表達(dá)狀態(tài)的性能進(jìn)行判定,結(jié)果顯示臨界值敏感性(真陽性／(真陽性+假陰性))達(dá)89.2%,而臨界值特異性(真陰性／(真陰性+假陽性))達(dá)94.6%,此結(jié)果說明血清中s-Met水平可以作為評(píng)估肺癌腫瘤組織中c-Me表達(dá)狀態(tài)可靠且敏感的預(yù)測分子。⑥無論是在肺癌患者腫瘤組織中c-Met表達(dá)陰性,或肺癌患者腫瘤組織中c-Met過表達(dá)的情況下, s-Met都和腫瘤大小無關(guān),相關(guān)性分析結(jié)果顯示肺癌患者腫瘤組織c-Met表達(dá)陰性的患者的R2=0.057,c-Met過表達(dá)患者R2=0.075。小結(jié)：肺癌患者血清中s-Met濃度和肺癌組織中c-Met表達(dá)水平具有良好的相關(guān)性。s-Met的表達(dá)與肺癌分化程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,和肺癌分期呈正相關(guān)關(guān)系。在肺癌中增高的s-Met是由過表達(dá)c-Met的肺癌組織分泌進(jìn)入血循環(huán)中。血清中s-Met濃度的檢測可以作為肺癌組織中c-Met表達(dá)判定的指標(biāo)。第二部分c-Met mRNA及蛋白、可溶性c-Met在EGFR-TKI耐藥細(xì)胞系中的表達(dá)研究目的：對(duì)c-Met mRNA及蛋白、s-Met在EGFR-TKI耐藥細(xì)胞系中的表達(dá)進(jìn)行研究。方法：體外培養(yǎng)并建立對(duì)EGFR-TKI厄洛替尼耐藥的肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549,siRNA c-Met轉(zhuǎn)染入耐藥細(xì)胞系,利用Real time PCR檢測c-Met mRNA表達(dá),利用Western blot檢測c-Met蛋白表達(dá),ELISA法檢測細(xì)胞上清中s-Met的表達(dá)。并對(duì)EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞上清s-Met表達(dá)和細(xì)胞c-Met蛋白表達(dá)的相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果：①EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞系中c-Met mRNA表達(dá)顯著增加,與正常A549細(xì)胞系中c-Met mRNA表達(dá)比較,具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。當(dāng)siRNAc-Met轉(zhuǎn)染入耐藥A549細(xì)胞系后,可顯著減少c-Met mRNA在EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞系中的表達(dá),與耐藥A549細(xì)胞系比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而與正常A549細(xì)胞系中c-Met mRNA表達(dá)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。②EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞系中c-Met蛋白表達(dá)顯著增加,與正常A549細(xì)胞系中c-Met蛋白表達(dá)比較,具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。當(dāng)siRNA干擾c-Met并轉(zhuǎn)染入耐藥A549細(xì)胞系中,可顯著減少c-Met蛋白在EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞系中的表達(dá),與耐藥A549細(xì)胞系比較,具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),而與正常A549細(xì)胞系中c-Met蛋白表達(dá)比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。③EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞上清中的s-Met表達(dá)顯著增高,與正常A549細(xì)胞上清中s-Met表達(dá)比較,具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。當(dāng)siRNA干擾c-Met并轉(zhuǎn)染入耐藥A549細(xì)胞系中,可顯著減少s-Met在EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞上清中的表達(dá),與耐藥A549細(xì)胞系比較,具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),而與正常A549細(xì)胞系上清中s-Met表達(dá)比較,不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞上清s-Met表達(dá)和細(xì)胞c-Met蛋白表達(dá)存在正相關(guān)性,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。通過可溶性c-Met表達(dá)和細(xì)胞c-Met蛋白表達(dá)比較分析,證實(shí)在厄洛替尼耐藥細(xì)胞系中c-Met蛋白表達(dá)增加,可同時(shí)使s-Met表達(dá)增加,而siRNA干擾c-Met可抑制c-Met mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá),同時(shí)抑制s-Met表達(dá)。統(tǒng)計(jì)分析證實(shí),EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞上清s-Met表達(dá)和細(xì)胞c-Met蛋白表達(dá)存在正相關(guān)性,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r2=0.613,P0.05)。小結(jié)：本部分研究從細(xì)胞水平研究證實(shí)EGFR-TKI耐藥細(xì)胞系中c-Met mRNA和蛋白表達(dá)顯著增加,s-Met在EGFR-TKI耐藥細(xì)胞上清中的表達(dá)和c-Met蛋白表達(dá)存在正相關(guān),可提示腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI敏感性改變情況。第三部分以c-Met為靶點(diǎn)提高EGFR-TKIs耐藥NSCLC田胞敏感性的作用研究目的：探討以c-Met為靶點(diǎn)聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR-TKI獲得性耐藥的NSCLC的作用。方法：體外培養(yǎng)并建立對(duì)EGFR-TKI耐藥的NSCLC細(xì)胞系；將耐藥細(xì)胞隨機(jī)分為4組：對(duì)照組：培養(yǎng)的耐藥A549細(xì)胞；厄洛替尼組：利用厄洛替尼加入耐藥A549細(xì)胞,siRNA c-Met組：單獨(dú)siRNA c-Met轉(zhuǎn)染入耐藥A549細(xì)胞,聯(lián)合作用組：將厄洛替尼作用于siRNA c-Met轉(zhuǎn)染入耐藥A549細(xì)胞。檢測各組細(xì)胞增殖、克隆形成以及侵襲情況的差異。MTT檢測各組細(xì)胞增殖情況；細(xì)胞克隆形成檢測各組細(xì)胞克隆形成情況；Transwell小室檢測各組細(xì)胞侵襲能力改變情況。結(jié)果：①在單獨(dú)加入厄洛替尼作用于EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞中,不影響腫瘤細(xì)胞增殖,與厄洛替尼耐藥A549細(xì)胞增殖比較,不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。當(dāng)利用siRNA c-Met轉(zhuǎn)染后,可明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖,與厄洛替尼耐藥A549細(xì)胞和厄洛替尼作用組腫瘤細(xì)胞增殖比較,具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。將厄洛替尼作用于siRNA c-Met轉(zhuǎn)染后耐藥A549細(xì)胞,可看到腫瘤細(xì)胞增殖被更加明顯的抑制,與EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞和厄洛替尼作用組腫瘤細(xì)胞增殖比較,具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而和siRNA c-Met單獨(dú)作用組比較,雖抑制作用更加明顯,但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。②在單獨(dú)加入厄洛替尼作用于建立的EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞中,不影響腫瘤細(xì)胞克隆形成,與厄洛替尼耐藥A549細(xì)胞克隆形成率比較,不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。當(dāng)利用siRNA c-Met轉(zhuǎn)染后,可明顯抑制腫瘤細(xì)胞克隆形成,與耐藥A549細(xì)胞組和厄洛替尼作用組腫瘤細(xì)胞克隆形成比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。將厄洛替尼作用于siRNA c-Met轉(zhuǎn)染耐藥A549細(xì)胞,可看到腫瘤細(xì)胞克隆形成被更加明顯的抑制,與EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞和厄洛替尼作用組腫瘤細(xì)胞克隆形成比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而和siRNA c-Met單獨(dú)作用組比較,雖抑制作用更加明顯,但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。③在單獨(dú)加入厄洛替尼作用于建立的EGFR-TKI耐藥A549細(xì)胞中,不能影響腫瘤細(xì)胞侵襲能力。當(dāng)利用siRNA c-Met轉(zhuǎn)染后,可明顯抑制腫瘤細(xì)胞侵襲能力；將厄洛替尼作用于siRNA c-Met轉(zhuǎn)染入耐藥A549細(xì)胞,可看到腫瘤細(xì)胞侵襲能力被更加明顯的抑制,而和siRNA c-Met作用組比較,抑制作用也更加明顯,但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。小結(jié)：本部分研究從細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)以c-Met為治療靶點(diǎn)可以抑制EGFR-TKI耐藥肺癌細(xì)胞增殖,克隆形成,以及侵襲能力,而抑制c-Met聯(lián)合EGFR-TKI治療可進(jìn)一步抑制EGFR-TKI耐藥肺癌細(xì)胞增殖,克隆形成,以及侵襲能力,說明以c-Met為治療靶點(diǎn)可以改善腫瘤細(xì)胞耐藥,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI的敏感性。結(jié)論：本課題通過從肺癌患者腫瘤組織和血樣表達(dá)結(jié)果證實(shí)血清中s-Met濃度的檢測可以作為肺癌組織中c-Met表達(dá)判定的指標(biāo)。從細(xì)胞水平研究證實(shí)EGFR-TKI耐藥細(xì)胞中c-Met mRNA和蛋白表達(dá)顯著增加,以c-Met為治療靶點(diǎn)可以抑制EGFR-TKI耐藥肺癌細(xì)胞增殖.克隆形成.以及侵襲能力；s-Met生EGFR-TKI耐藥肺癌細(xì)胞上清中的表達(dá)和c-Met蛋白表達(dá)存在正相關(guān),可提示腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI敏感性改變情況。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2577655