【摘要】：背景和目的:胃癌是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤之一,胃癌的轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致病人預(yù)后不良和生存率差的主要因素,越來越多的證據(jù)表明,胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)密切相關(guān)。尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2(CDX2)在決定胃上皮干細(xì)胞的分化進(jìn)程中發(fā)揮至關(guān)重要的角色,CDX2表達(dá)陽性的胃癌術(shù)后生存率明顯高于CDX2表達(dá)陰性患者,提示CDX2是胃上皮細(xì)胞分化和抑制胃癌發(fā)生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。我們預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞上調(diào)CDX2表達(dá)后,應(yīng)用miRNA芯片檢測(cè)差異表達(dá)的miRNA,結(jié)果顯示,miRNA-32上調(diào)倍數(shù)較高。有文獻(xiàn)報(bào)道,miRNA-32在肺癌和口腔癌中起著抗癌基因的作用。我們的研究也發(fā)現(xiàn)上調(diào)miRNA-32表達(dá)可明顯抑制人胃癌細(xì)胞SGC-7901的生長(zhǎng)及侵襲能力。然而,CDX2是否直接調(diào)控miRNA-32表達(dá)而抑制胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力?這一作用是否與胃癌細(xì)胞EMT有關(guān)?目前鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究首先在胃癌患者術(shù)后組織標(biāo)本中探討CDX2和miRNA-32的表達(dá)與病人臨床病理特征及其與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系。隨后,通過過表達(dá)或干擾表達(dá)CDX2后檢測(cè)胃癌細(xì)胞中CDX2與miRNA-32表達(dá)的時(shí)-效關(guān)系,探討CDX2調(diào)控miRNA-32表達(dá)后對(duì)胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲等惡性行為及EMT表型的影響。最后,在裸鼠皮下胃癌移植瘤模型中進(jìn)一步驗(yàn)證CDX2調(diào)控miRNA-32表達(dá)對(duì)人胃癌裸鼠皮下移植瘤的影響及其對(duì)EMT的作用。方法:1.免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)60例胃癌患者術(shù)后石蠟切片標(biāo)本中CDX2蛋白的表達(dá),分析其與臨床病理特征的關(guān)系,隨訪患者生存資料,分析CDX2表達(dá)對(duì)患者術(shù)后復(fù)發(fā)和生存期等預(yù)后的影響;應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量(RT)-PCR檢測(cè)50例胃癌患者術(shù)后新鮮冰凍組織中CDX2 m RNA和miRNA-32表達(dá),分析兩者與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系,同時(shí)分析cdx2和mirna-32之間的相關(guān)性,探討其臨床意義。2.rt-pcr和westernblot檢測(cè)三株胃癌細(xì)胞中cdx2的內(nèi)源性表達(dá)。設(shè)計(jì)空質(zhì)粒組(對(duì)照組)、過表達(dá)cdx2組(pegfp-n1-cdx2真核表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染mkn-45細(xì)胞)、過表達(dá)cdx2和干擾mir-32組(cdx2真核表達(dá)質(zhì)粒和mir-32inhibitor共同轉(zhuǎn)染mkn-45細(xì)胞);干擾cdx2組(cdx2-shrna質(zhì)粒轉(zhuǎn)染ags細(xì)胞)和干擾表達(dá)cdx2和上調(diào)mirna-32組(cdx2shrna和mir-32mimic共同轉(zhuǎn)染ags細(xì)胞)為研究對(duì)象。應(yīng)用脂質(zhì)體法分別將高表達(dá)cdx2質(zhì)粒、mir-32inhibitor質(zhì)粒、干擾表達(dá)cdx2質(zhì)粒、mir-32mimic質(zhì)粒和空質(zhì)粒轉(zhuǎn)染相應(yīng)胃癌細(xì)胞株,應(yīng)用rt-pcr法檢測(cè)各組細(xì)胞在不同時(shí)間點(diǎn)cdx2mrna及mirna-32的動(dòng)態(tài)表達(dá)變化,染色質(zhì)免疫沉淀(chip)檢測(cè)cdx2與mirna-32基因啟動(dòng)子的相互作用位點(diǎn);應(yīng)用cck-8法、克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組細(xì)胞增殖能力,劃痕試驗(yàn)檢測(cè)各組細(xì)胞遷移能力,transwell小室侵襲實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組細(xì)胞侵襲能力。westernblot法檢測(cè)各組細(xì)胞上皮-間質(zhì)標(biāo)志物e-cadherin和vimentin蛋白水平變化。3.設(shè)計(jì)空質(zhì)粒對(duì)照組(空質(zhì)粒轉(zhuǎn)染mkn-45細(xì)胞)、過表達(dá)cdx2組(pegfp-n1-cdx2真核表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染mkn-45細(xì)胞)、干擾表達(dá)cdx2組(cdx2-shrna質(zhì)粒轉(zhuǎn)染mkn-45細(xì)胞)、過表達(dá)cdx2和干擾mirna-32組(cdx2真核表達(dá)質(zhì)粒和mir-32inhibitor共同轉(zhuǎn)染mkn-45細(xì)胞)為研究對(duì)象,建立人胃癌裸鼠皮下移植瘤模型。觀察并比較裸鼠的一般情況、腫瘤的生長(zhǎng)情況,描繪生長(zhǎng)曲線,計(jì)算抑瘤率,he染色觀察腫瘤細(xì)胞的形態(tài)變化,免疫組織化學(xué)法檢測(cè)移植瘤組織中cdx2蛋白的表達(dá),rt-pcr檢測(cè)移植瘤組織cdx2mrna、mirna-32表達(dá)水平,westernblot檢測(cè)移植瘤組織中cdx2、e-cadherin和vimentin蛋白水平變化。結(jié)果:1.免疫組化染色結(jié)果提示,在胃癌細(xì)胞中cdx2陽性信號(hào)主要位于細(xì)胞核中,在胃癌組織中cdx2蛋白總體陽性表達(dá)率為35/60(58.3%),其中Ⅰ~Ⅱ期和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者cdx2陽性表達(dá)水平較Ⅲ~Ⅳ期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者陽性率高(p0.05)。cdx2陽性患者術(shù)后1~5年的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為20.0%、45.7%、71.4%、82.8%和91.4%,而cdx2陰性者手術(shù)后1~5年的累計(jì)腫瘤復(fù)發(fā)率分別為40.0%、80.0%、96.0%、100.0%和100.0%,且cdx2陰性患者術(shù)后中位復(fù)發(fā)時(shí)間明顯短于cdx2陽性患者,兩組手術(shù)后2~4年的累計(jì)腫瘤復(fù)發(fā)率、1~5年中位復(fù)發(fā)時(shí)間和總體生存期比較均有顯著性差異(均p0.05)。rt-pcr檢測(cè)結(jié)果提示,cdx2mrna和mirna-32表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)深度、胃癌tmn分期、淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)(p0.05),與腫瘤的分化程度、性別、年齡、腫瘤大小無關(guān)(p0.05)。相關(guān)性分析提示,胃癌組織中cdx2mrna和mirna-32表達(dá)呈顯著正相關(guān)(r=0.861,p0.05)。2.胃癌細(xì)胞中cdx2內(nèi)源性表達(dá)水平依次為agsmkn-45sgc-7901。過表達(dá)或干擾cdx2表達(dá)后,在0、24、48、72h時(shí)間點(diǎn),mir-32的表達(dá)隨cdx2表達(dá)的升高而升高,降低而降低(均p0.05);chip檢測(cè)提示,mnk-45和ags細(xì)胞中cdx2抗體能夠特異性結(jié)合部分mirna-32基因啟動(dòng)子的引物對(duì)應(yīng)區(qū)。上調(diào)cdx2誘導(dǎo)mirna-32表達(dá)后,能夠抑制胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力(p0.05),然而過表達(dá)cdx2后應(yīng)用mir-32inhibitor下調(diào)mirna-32表達(dá),這種抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲作用減弱,與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);干擾cdx2表達(dá)抑制mirna-32表達(dá)后,具有促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力(p0.05),同樣干擾cdx2后應(yīng)用mir-32mimic上調(diào)mirna-32表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲作用也出現(xiàn)減弱,與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。隨后,westernblot檢測(cè)發(fā)現(xiàn),cdx2表達(dá)上調(diào)時(shí)e-cadherin蛋白表達(dá)升高、vimentin蛋白表達(dá)減少,而cdx2表達(dá)下調(diào)時(shí)e-cadherin蛋白表達(dá)下降、vimentin蛋白表達(dá)增高,但分別應(yīng)用mir-32inhibitor和mir-32mimic進(jìn)行干預(yù)后,e-cadherin和vimentin蛋白動(dòng)態(tài)變化又出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。3.選擇cdx2中等表達(dá)水平的mkn-45細(xì)胞株,成功建立了人胃癌裸鼠皮下移植瘤模型。過表達(dá)cdx2組成瘤率為80%,干擾cdx2組成瘤率為60%,空載及共轉(zhuǎn)組(過表達(dá)cdx2和干擾mir-32組)均為100%。4組相比較,干擾cdx2組腫瘤的成瘤時(shí)間、生長(zhǎng)速度均明顯快于其他三組,體積和質(zhì)量也較另三組明顯增大(p0.05)。相反,過表達(dá)cdx2組腫瘤的成瘤時(shí)間、生長(zhǎng)速度均明顯慢于其他三組,體積也較另三組明顯減小(p0.05),抑瘤率為65.3%,而共轉(zhuǎn)組與對(duì)照組比較,腫瘤的生長(zhǎng)速度和體積無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(抑瘤率11.1%,p0.05)。rt-pcr檢測(cè)結(jié)果提示,干擾cdx2組胃癌移植瘤cdx2mrna和mirna-32表達(dá)明顯下調(diào),而cdx2過表達(dá)組cdx2mrna和mirna-32表達(dá)較對(duì)照組明顯上調(diào),兩者在體內(nèi)亦存在正相關(guān)。然而,共轉(zhuǎn)組移植瘤組織中cdx2mrna表達(dá)明顯上調(diào),mirna-32的表達(dá)明顯下調(diào)。Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,干擾CDX2下調(diào)miRNA-32表達(dá)后,移植瘤組織中E-cadherin表達(dá)減低、Vimentin表達(dá)升高,而過表達(dá)CDX2上調(diào)miRNA-32表達(dá)后,移植瘤組織中E-cadherin表達(dá)上調(diào)、Vimentin表達(dá)降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05)。而共轉(zhuǎn)組與對(duì)照組比較,E-cadherin和Vimentin的表達(dá)變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:1.胃癌患者術(shù)后組織標(biāo)本中CDX2和miRNA-32表達(dá)下調(diào)與患者病情進(jìn)展有關(guān),CDX2蛋白陰性者預(yù)后更差,且更容易出現(xiàn)術(shù)后的短期復(fù)發(fā)。2.CDX2體外直接調(diào)控miRNA-32的轉(zhuǎn)錄,并影響胃癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲以及EMT表型等生物學(xué)行為。3.在裸鼠體內(nèi)CDX2能正向調(diào)控miRNA-32表達(dá)影響胃癌移植瘤的生長(zhǎng)并逆轉(zhuǎn)胃癌EMT作用。
【圖文】：

表達(dá)影響胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲作用及機(jī)制的初步研究 第一部分19圖1-2 CDX2蛋白陽性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者生存曲線比較注：1指CDX2陽性表達(dá)患者；2指CDX2陰性表達(dá)患者3.4胃癌組織中CDX2 mRNA和miR-32表達(dá)與其臨床病理特征的關(guān)系50例胃癌組織中CDX2 mRNA和miR-32表達(dá)水平顯著高于遠(yuǎn)癌胃組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為4.13±1.68 VS 0.23±0.06，0.39±0.08 VS 0.11±0.02，P均<0.05）。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，胃癌組織CDX2 mRNA和miR-32的表達(dá)均與胃癌浸潤(rùn)深度、胃癌的TNM分期和淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，在未侵及漿膜、Ⅰ~Ⅱ期和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中高表達(dá)，，侵及漿膜、Ⅲ~Ⅳ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者低表達(dá)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）

胃癌組織中CDX2mRNA和miR-32表達(dá)的相關(guān)性散點(diǎn)圖
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.2

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本文編號(hào)：2556187