【摘要】：目的:通過(guò)對(duì)乳腺癌及癌旁正常組織標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)研究,探討micro RNA-338-3p與組織分級(jí)及腫瘤TNM分期的相關(guān)性,并在乳腺癌細(xì)胞及正常人乳腺上皮細(xì)胞中進(jìn)行驗(yàn)證。在此基礎(chǔ)上利用正常人乳腺上皮細(xì)胞、多種乳腺腫瘤細(xì)胞系及裸鼠分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn),并通過(guò)軟件進(jìn)行靶標(biāo)基因預(yù)測(cè),探討micro RNA-338-3p發(fā)揮乳腺癌抑制作用的機(jī)制,從而為乳腺癌的治療提供新的策略和方向。方法:未接受放化療的乳腺癌術(shù)中癌組織及周圍正常組織(3cm)進(jìn)行總RNA抽提,逆轉(zhuǎn)錄合成c DNA,通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transeription PCR,q RT-PCR)進(jìn)行micro RNA-338-3p表達(dá)檢測(cè),差異性表達(dá)結(jié)果與組織分級(jí)、腫瘤TNM分期、年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等進(jìn)行相關(guān)性分析。然后分別以正常人乳腺上皮細(xì)胞系MCF-10A,乳腺癌細(xì)胞系MCF-7、MDA-MB-231、BT-549、MDA-MB-453作為研究對(duì)象,通過(guò)q RT-PCR手段明確各細(xì)胞系中micro RNA-338-3p表達(dá)情況,進(jìn)一步驗(yàn)證micro RNA-338-3p與乳腺癌的關(guān)系。隨后,通過(guò)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染micro RNA-338-3p模擬物(mimics),并設(shè)立空白對(duì)照(mi R-NC),經(jīng)q RT-PCR及Western Blot驗(yàn)證評(píng)估,明確轉(zhuǎn)染效率后,分別行MTT試驗(yàn)、集落形成實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞周期和凋亡實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)和侵襲實(shí)驗(yàn),探討micro RNA-338-3p調(diào)控乳腺癌的作用特點(diǎn)和機(jī)制。鑒于已獲得的micro RNA-338-3p與乳腺癌相關(guān)性的初步研究結(jié)果,利用開放的生物信息平臺(tái)Targetscan6.2及mi Randa進(jìn)行micro RNA-338-3p在乳腺癌細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的下游靶標(biāo)基因的預(yù)測(cè),結(jié)合基因已有的生物學(xué)特點(diǎn),獲取目標(biāo)基因sox4為研究對(duì)象,探討micro RNA-338-3p與靶標(biāo)基因的調(diào)控關(guān)系。以乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231為研究對(duì)象,構(gòu)建雙熒光素霉報(bào)告載體WT-3'-UTR SOX4-p GL3、MT-3'-UTR-SOX4-p GL3質(zhì)粒,對(duì)mi R-338-3p組和mi R-NC組分別進(jìn)行轉(zhuǎn)染,通過(guò)q RT-PCR和western blot進(jìn)行驗(yàn)證并評(píng)價(jià)micro RNA-338-3p對(duì)目標(biāo)基因sox4表達(dá)調(diào)控的特點(diǎn)。利用Si RNA目標(biāo)SOX4(si-SOX4)和負(fù)對(duì)照(si-NC)對(duì)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231分別進(jìn)行轉(zhuǎn)染,并對(duì)SOX4表達(dá)、乳腺癌細(xì)胞增殖、克隆形成、遷移和侵襲、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期進(jìn)行評(píng)價(jià),探討SOX4沉默對(duì)乳腺癌細(xì)胞的影響。利用mi R-NC、mi R-338-3p模擬物,空載體(p CDNA3.0Vector)以及過(guò)表達(dá)SOX4(p CDNA3-SOX4)質(zhì)粒對(duì)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231分別進(jìn)行轉(zhuǎn)染,并對(duì)SOX4表達(dá)、乳腺癌細(xì)胞增殖、克隆形成、遷移和侵襲、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期進(jìn)行評(píng)價(jià),探討過(guò)表達(dá)SOX4與mi R-388-3p的直接作用關(guān)系。采用micro RNA-338-3p模擬物及mi R-NC轉(zhuǎn)染預(yù)處理的乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231進(jìn)行裸鼠的成瘤實(shí)驗(yàn)。成瘤期間每周對(duì)瘤體變化情況進(jìn)行記錄。5周后,處死小鼠,獲取組織標(biāo)本,分別對(duì)mi R-338-3p組,正常組織及空白對(duì)照組mi R-NC在成瘤大小和速度,mi R-338-3p的m RNA水平,SOX4蛋白的表達(dá)情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,最終得出了micro RNA-338-3通過(guò)調(diào)控SOX4發(fā)揮乳腺癌的抑制作用的研究結(jié)論。結(jié)果:micro RNA-338-3p抑制乳腺癌組織和細(xì)胞系。前期留取未接受放化療的乳腺癌患者的癌組織及癌癥旁3cm組織,通過(guò)q RT-PCR進(jìn)行micro RNA-338-3p的表達(dá)檢測(cè)。來(lái)自于臨床的32例樣本,以均值(0.45±0.04)為界,分為高表達(dá)組(n=17)和低表達(dá)組(n=15),比對(duì)與組織分級(jí)、TNM分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及年齡等相關(guān)性。在12例組織分級(jí)為進(jìn)展期乳腺癌(stage III)患者中,9例出現(xiàn)了micro RNA-338-3p的低表達(dá)(75%);20例組織分級(jí)為早期乳腺癌(stages I and II)患者中,僅6例存在micro RNA-338-3p的低表達(dá)(30%)。在13例伴有淋巴轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中,10例表現(xiàn)為micro RNA-338-3p低表達(dá)(76.9%);19例無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中,僅5例表現(xiàn)為micro RNA-338-3p低表達(dá)(26.3%)。但并未觀察到臨床樣本中micro RNA-338-3p的水平與年齡、腫瘤大小、病理分期等存在相關(guān)性。與正常人乳腺上皮細(xì)胞系MCF-10A對(duì)比,micro RNA-338-3p在乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7*、MDA-MB-453*、MDA-MB-231**、BT-549**)中表達(dá)明顯下降(*P0.05;**P0.01),其中以乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中micro RNA-338-3p表達(dá)量最低。因此,選取MDA-MB-231細(xì)胞為研究對(duì)象進(jìn)行micro RNA-338-3p模擬物瞬時(shí)轉(zhuǎn)染,并設(shè)空白對(duì)照組(mi R-NC)。q RT-PCR及western blot分析顯示,與mi R-NC組相比,實(shí)驗(yàn)組可明顯下調(diào)micro RNA-338-3p表達(dá)水平。MTT實(shí)驗(yàn)顯示,與對(duì)照組mi R-NC相比,過(guò)表達(dá)的mi R-338-3p明顯抑制細(xì)胞的增殖,其中48h時(shí)P0.05,72h時(shí)P0.01。集落形成實(shí)驗(yàn)顯示,實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞集落數(shù)較對(duì)照組數(shù)量減少,P0.01。劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)染micro RNA-338-3p模擬物后24h,可見mi R-NC組細(xì)胞遷移速度快于MDA-MB-231細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組,P0.01。細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)顯示,轉(zhuǎn)染micro RNA-338-3p模擬物后,MDA-MB-231細(xì)胞的侵襲能力下降,穿過(guò)基底膜的細(xì)胞數(shù)量較空白對(duì)照組mi R-NC明顯減少,P0.01。與mi R-NC相比,轉(zhuǎn)染了micro RNA-338-3p模擬物的乳腺癌細(xì)胞處于G1期的比例增多(P0.01),S期比例下降(P0.05),并且可明顯誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。鑒于已獲得的micro RNA-338-3p與乳腺癌的相關(guān)性,利用開放的生物信息平臺(tái)Targetscan6.2及mi Randa進(jìn)行micro RNA-338-3p在乳腺癌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的下游靶基因預(yù)測(cè),結(jié)合基因已有生物學(xué)特點(diǎn)推測(cè)sox4基因可能為micro RNA-338-3p在乳腺癌調(diào)控過(guò)程中的下游靶基因。分別構(gòu)建雙熒光素霉報(bào)告載體WT-3'-UTR SOX4-p GL3以及Mut-3'-UTR-SOX4-p GL3質(zhì)粒,分別與micro RNA-338-3p模擬物(mimics)或mi R-NC,對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染后,應(yīng)用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示,乳腺癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)染mi R-338-3p模擬物后,WT-3'-UTR-SOX4報(bào)告載體的活性被抑制(P0.01),但對(duì)MT-3'-UTR-SOX4報(bào)告載體沒有抑制作用,提示mi R-338-3p對(duì)SOX4 m RNA的3’-UTR端具有直接調(diào)節(jié)作用。對(duì)轉(zhuǎn)染后各分組細(xì)胞進(jìn)行q RT-PCR分析,評(píng)價(jià)SOX4 m RNA表達(dá)量情況,結(jié)果顯示,與空白對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組SOX4 m RNA表達(dá)量明顯下降,P0.01,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)轉(zhuǎn)染后各組細(xì)胞進(jìn)行western blot分析,評(píng)價(jià)SOX4蛋白表達(dá)量情況,以GAPDH為內(nèi)參,結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組SOX4 m RNA表達(dá)量明顯下降,P0.01,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。western blot對(duì)SOX4蛋白表達(dá)的分析也得出了相同的結(jié)論。對(duì)已獲得的有關(guān)SOX4及mi R-338-3p數(shù)據(jù)進(jìn)行Spearman相關(guān)分析,r=-0.6431,P0.001,得出了二者負(fù)相關(guān)的結(jié)論。通過(guò)轉(zhuǎn)染si-SOX4和si-NC,對(duì)各組細(xì)胞進(jìn)行q RT-PCR分析,評(píng)價(jià)mi R-338-3p m RNA表達(dá)量情況,結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組si-SOX4中mi R-338-3pm RNA表達(dá)量明顯下降,P0.01,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。western blot分析,評(píng)價(jià)SOX4蛋白表達(dá)量情況,結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組si-SOX4中SOX4表達(dá)量明顯下降。取轉(zhuǎn)染后各組24h、48h及72h為觀察點(diǎn),進(jìn)行MMT實(shí)驗(yàn),可見si-SOX4組細(xì)胞增殖下降,其中48h時(shí)P0.05,72h時(shí)P0.01,結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。集落形成實(shí)驗(yàn)顯示,實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞集落數(shù)較對(duì)照組數(shù)量減少,P0.01,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示,與si-NC組相比,實(shí)驗(yàn)組si-SOX4的乳腺癌細(xì)胞處于G1期的比例增多(P0.01),S期比例下降(P0.05)。與si-NC組相比,實(shí)驗(yàn)組si-SOX4的乳腺癌細(xì)胞凋亡增多,P0.01,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)染si-SOX4后24h,可見si-SOX4組細(xì)胞遷移速度較對(duì)照組速度減慢,P0.01,結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)顯示,轉(zhuǎn)染si-SOX4后,MDA-MB-231細(xì)胞的侵襲能力下降,穿過(guò)基底膜的細(xì)胞數(shù)量較si-NC組減少,P0.01,結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。設(shè)立mi R-338-3p+SOX4組、mi R-338-3p+Vector組及mi R-NC+Vector組,分別進(jìn)行相應(yīng)轉(zhuǎn)染,結(jié)果顯示mi R-338-3p+Vector組中SOX4 m RNA表達(dá)量明顯下降(P0.01),SOX4蛋白表達(dá)量明顯下降。MMT實(shí)驗(yàn)可見mi R-338-3p+Vector組細(xì)胞增殖下降,其中72h時(shí)P0.05,結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。集落形成實(shí)驗(yàn)顯示,mi R-338-3p+Vector組細(xì)胞集落數(shù)較mi R-338-3p+SOX4組數(shù)量減少(P0.01)。細(xì)胞周期和凋亡檢測(cè)提示,mi R-338-3p+Vector組的乳腺癌細(xì)胞處于G1期的比例增多(P0.05),乳腺癌細(xì)胞凋亡比例增多(P0.05)。劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,mi R-338-3p+Vector組細(xì)胞遷移速度較mi R-338-3p+SOX4組速度減慢(P0.05)。細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)顯示,mi R-338-3p+Vector組MDA-MB-231細(xì)胞的侵襲能力下降,穿過(guò)基底膜的細(xì)胞數(shù)mi R-338-3p+SOX4組減少,P0.01,結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用mi R-338-3p模擬物和mi R-NC預(yù)處理的MDA-MB-231細(xì)胞對(duì)裸鼠進(jìn)行成瘤實(shí)驗(yàn)。5周后,處死小鼠,并獲取組織標(biāo)本。對(duì)成瘤期間每周瘤體變化進(jìn)行線性比較,與mi R-338-3p組相比,可觀察到mi R-NC組瘤體生長(zhǎng)迅速,mi R-NC組瘤體較實(shí)驗(yàn)組大,P0.01,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)癌組織中的SOX4進(jìn)行q RT-PCR和western blot分析,結(jié)果提示,mi R-338-3p組較mi R-NC組表達(dá)明顯降低,P0.01,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:乳腺癌是最常見的實(shí)體惡性腫瘤之一,也是女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因。盡管手術(shù)技術(shù)、診斷方法和新的化療方案的逐步改進(jìn)顯著降低乳腺癌相關(guān)死亡率,然而仍有近一半的乳腺癌患者在接受化療和/或激素治療后,出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此,對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究迫在眉睫。在近幾年的研究中顯示,小分子核糖核酸(micro RNA,mi RNA)已成為乳腺癌治療中較有前途的治療靶點(diǎn)。本研究通過(guò)對(duì)乳腺癌組織及正常組織、乳腺癌細(xì)胞系及裸鼠等進(jìn)行一系列體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn),我們得到了mi RNA-338-3p作為小分子糖核酸的一種,與乳腺癌的惡性程度腫瘤TNM分期成負(fù)相關(guān)性,可在乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及凋亡上發(fā)揮調(diào)控作用的結(jié)論,并通過(guò)靶基因預(yù)測(cè)和進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)明確了其通過(guò)介導(dǎo)調(diào)節(jié)下游靶基因sox4而發(fā)揮乳腺癌抑制作用的結(jié)論,從而為乳腺癌的治療提供新的策略和方向。
【圖文】：

明顯下降（P<0.05：MCF-7、MDA-MB-453；P<0.01：MDA-MB-231、BT-549），，以 MDA-MB-231 中 microRNA-338-3p 表達(dá)量最低。（圖 2-1B）

miR-338-3p過(guò)表達(dá)抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和集落形成Figure3-1.OverexpressionofmiR-338-3pinhibitedtheproliferationandcolonyformationofbreastcancercells.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9

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3 江一舟;乳腺癌新輔助化療前后基因變異檢測(cè)及其功能論證[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 馬邵;酪氨酸去磷酸化增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子受體在乳腺癌治療中靶向性的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 姚若斯;精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT7誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生表皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

6 侯培鋒;α-酮戊二酸二甲酯(DM-2KG)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)誘發(fā)高致瘤性干細(xì)胞樣乳腺癌細(xì)胞機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

7 李麗麗;分泌蛋白SHON調(diào)控乳腺癌細(xì)胞EMT的分子機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

8 陳麗艷;PI3K抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙�；敢种苿⿲�(duì)乳腺癌協(xié)同殺傷作用的分子機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2015年

9 樸俊杰;乳腺癌差異基因篩選及PAIP1對(duì)其生物學(xué)行為的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 汪[?如;染色體6q25.1區(qū)域基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點(diǎn)[D];鄭州大學(xué);2011年

2 賈曉菲;彩色多普勒超聲與乳腺癌病理及免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

4 吳坤琳;TLR4/MyD88信號(hào)通路對(duì)乳腺癌侵襲性影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 葛廣哲;樹

本文編號(hào)：2545550