【摘要】：目前在中國(guó),肺癌導(dǎo)致的死亡率已高居腫瘤病死率的首位。肺癌在組織學(xué)上分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)兩大類,其中NSCLC導(dǎo)致的死亡率遠(yuǎn)高于小細(xì)胞肺癌,約占80%。近年來(lái),雖然NSCLC的診斷及治療技術(shù)取得了巨大進(jìn)展,但其5年生存率仍較低(約15%左右)。Micro RNAs是一類廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)高度保守的非編碼單鏈RNA,只有18-25個(gè)核苷酸長(zhǎng)度。Micro RNAs主要通過(guò)影響信使RNA(m RNA)的轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)基因的翻譯和表達(dá),發(fā)揮其調(diào)控作用。Micro RNAs調(diào)節(jié)m RNA的轉(zhuǎn)錄作用主要表現(xiàn)為:1.通過(guò)轉(zhuǎn)錄后基因沉默;2.通過(guò)抑制靶向m RNA翻譯或分裂過(guò)程。近10余年來(lái)許多研究表明micro RNA在腫瘤生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用;同時(shí)micro RNA在組織、血漿、糞便及其它體液中表達(dá)穩(wěn)定,即使是小樣本量標(biāo)本也能進(jìn)行定量檢測(cè),這說(shuō)明micro RNA可以作為腫瘤診斷和判斷預(yù)后的潛在生物學(xué)標(biāo)記物。Let-7是在秀麗隱桿線蟲研究中被發(fā)現(xiàn)的,是繼lin-4之后被確立的第二個(gè)micro RNA。目前Let-7有13種家族成員已明確基因序列。有研究證實(shí)在多種腫瘤(前列腺癌、卵巢癌、肺癌等)的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中,Let-7呈現(xiàn)低表達(dá),而且恢復(fù)其表達(dá)后可靶向作用于多種癌基因(Ras、C-myc和HMGA2等),起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。Let-7c是Let-7家族成員之一,位于21q11.21。多項(xiàng)研究認(rèn)為L(zhǎng)et-7c是一類腫瘤抑制因子,在多種人類腫瘤中表達(dá)水平下調(diào)或缺失,但關(guān)于Let-7c在NSCLC中的作用機(jī)制探討還缺乏大樣本高通量的研究。APRIL,即增殖誘導(dǎo)配體(a proliferation-inducing ligand),屬腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)超家族配體成員,編碼基因位于染色體的17p13.1,發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)90年代末。APRIL在健康人組織中表達(dá)相對(duì)很弱,但在多種腫瘤組織(結(jié)腸癌、胰腺癌和胃癌)和正常免疫細(xì)胞(B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞等)中都有高豐度表達(dá)。目前已研究確認(rèn)的兩個(gè)主要的APRIL特異性受體為TACI(transmembrane activator and CAML interactor,人跨膜蛋白活化物及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子)、BCMA(B-cell maturation antigen,B-細(xì)胞成熟抗原),APRIL與之結(jié)合后發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,調(diào)節(jié)體液免疫,參與B、T淋巴細(xì)胞增殖和活化等功能。有研究發(fā)現(xiàn),APRIL及其受體BCMA、TACI在非小細(xì)胞肺癌中均具有較高的表達(dá)水平,同時(shí)在A549細(xì)胞中APRIL能夠激活MAP激酶。這些研究結(jié)果提示,APRIL及其受體BCMA、TACI可能參與到肺癌形成及增殖的調(diào)控機(jī)制中。本研究的主要目的是通過(guò)研究mi R-Let-7c、APRIL在NSCLC腫瘤、癌旁組織及外周血中的表達(dá)情況,同時(shí)比較mi R-Let-7c、APRIL及其相應(yīng)受體BCMA和TACI表達(dá)情況與NSCLC患者臨床病例特征之間的關(guān)系,通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)APRIL及其相應(yīng)受體BCMA和TACI對(duì)肺癌細(xì)胞系增殖、遷移及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的影響,以期探尋mi R-Let-7c、APRIL在NSCLC中的作用機(jī)制,并為這兩者是否可作為NSCLC診斷或預(yù)后判斷生物學(xué)標(biāo)志物提供理論基礎(chǔ)。第一部分Let-7c降低在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中的臨床意義及其診斷價(jià)值研究方法(1)采用病例對(duì)照研究,收集76名手術(shù)切除的NSCLC患者癌及癌旁組織,手術(shù)前后血漿樣本和180名健康對(duì)照血漿樣本。(2)采用q RT-PCR方法,檢測(cè)Let-7c m RNA在NSCLC組織、癌旁組織及外周血的表達(dá)水平。(3)采用q RT-PCR方法,檢測(cè)Let-7c m RNA在NSCLC患者手術(shù)前后及健康對(duì)照血漿中的表達(dá)水平。(4)檢測(cè)A549和H1650細(xì)胞中l(wèi)et-7c表達(dá)水平,轉(zhuǎn)染let-7c mimics以恢復(fù)A549和H1650細(xì)胞let-7c的表達(dá)。MTS、細(xì)胞劃痕和CCK8實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)let-7c對(duì)NSCLC細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的影響。(5)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次,取(?)±SD進(jìn)行計(jì)算處理。P0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果(1)76例NSCLC患者癌組織較癌旁組織mi R-Let-7c的表達(dá)顯著下降(P0.05)。(2)組織標(biāo)本中mi R-Let-7c的表達(dá),與NSCLC患者的病理分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3)與健康對(duì)照組相比,NSCLC組血漿mi R-Let-7c表達(dá)明顯下調(diào)(P0.05)。(4)NSCLC患者血漿中mi R-Let-7c表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分化程度有顯著相關(guān)性。(5)mi R-Let-7c的診斷敏感度和特異性分別為72%和78%,血漿中mi R-Let-7c在NSCLC的診斷準(zhǔn)確率ROC曲線分析顯示,AUC面積為0.714。(6)NSCLC患者手術(shù)前血漿mi R-Let-7c表達(dá)水平較術(shù)后顯著下降。(7)A549和H1650細(xì)胞中l(wèi)et-7c呈低表達(dá),轉(zhuǎn)染恢復(fù)A549和H1650細(xì)胞中l(wèi)et-7c的表達(dá)后,細(xì)胞的增殖受到抑制。第二部分非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中APRIL、BCMA和TACI臨床意義及其可能分子機(jī)制探討方法(1)采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)76例NSCLC患者癌組織及癌旁組織中APRIL及其相關(guān)受體TACI和BCMA蛋白的表達(dá)。(2)將BCMA-TACI-sh RNA質(zhì)粒瞬時(shí)轉(zhuǎn)染H1299和A549細(xì)胞株,空質(zhì)粒作為陰性對(duì)照,用細(xì)胞劃痕法檢測(cè)可溶型APRIL對(duì)H1299、A549肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)遷移影響。(3)采用sh RNA干擾技術(shù)敲除H1299和A549肺癌細(xì)胞系BCMA和TACI基因表達(dá),用CCK-8方法檢測(cè)sh RNA干擾后H1299和A549肺癌細(xì)胞體外培養(yǎng)增殖情況。(4)采用q RT-PCR方法檢測(cè)NSCLC患者及正常對(duì)照組外周血中APRIL、BCMA及TACI m RNA的表達(dá)水平。(5)采用sh RNA干擾技術(shù)敲除H1299和A549肺癌細(xì)胞系BCMA和TACI基因表達(dá),用Western blot方法檢測(cè)APRIL作用于干擾后的A549和對(duì)照組細(xì)胞后,對(duì)MAP激酶ERK1/2信號(hào)磷酸化作用的影響。結(jié)果(1)免疫組化結(jié)果顯示,APRIL反應(yīng)活性主要定位于細(xì)胞胞漿中。76例肺癌組織中APRIL的陽(yáng)性表達(dá)率為71.7%(54/76)高于癌旁正常組織的陽(yáng)性表達(dá)率10.5%(8/76),且兩者具有顯著性差異(P0.05)。(2)免疫組化APRIL蛋白表達(dá)陽(yáng)性率與NSCLC臨床病理參數(shù)之間的相關(guān)性分析結(jié)果顯示:APRIL蛋白的表達(dá)水平與NSCLC患者臨床病理特征中的性別、年齡、組織學(xué)分類沒(méi)有相關(guān)性(P0.05),但與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、腫瘤分化程度存在密切相關(guān)性(P0.05)。(3)免疫組化BCMA蛋白表達(dá)陽(yáng)性率在NSCLC患者中顯著升高(P0.05),與臨床病理參數(shù)之間的相關(guān)性顯示:BCMA蛋白的表達(dá)與NSCLC患者的年齡、性別、腫瘤組織學(xué)分類、腫瘤大小、腫瘤分化程度無(wú)關(guān)(P0.05),但與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在密切相關(guān)性(P0.05)。(4)免疫組化TACI蛋白表達(dá)陽(yáng)性率在NSCLC患者中顯著升高(P0.05),與臨床病理參數(shù)之間的相關(guān)性顯示:TACI蛋白的表達(dá)與NSCLC患者的年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、腫瘤分化程度無(wú)關(guān)(P0.05),但與腫瘤組織學(xué)分類存在密切相關(guān)性(P0.05)。(5)可溶型APRIL蛋白能促進(jìn)H1299和A549細(xì)胞的遷移,但對(duì)于BCMA和TACI基因干擾的H1299和A549細(xì)胞,APRIL蛋白并不能提高其細(xì)胞遷移能力。(6)BCMA和TACI基因表達(dá)干擾后的肺癌細(xì)胞系H1299和A549,與對(duì)照組相比,A549細(xì)胞生長(zhǎng)24h后細(xì)胞增殖能力顯著下降(P0.05);而H1299細(xì)胞則在生長(zhǎng)48h后細(xì)胞增殖能力顯著下降(P0.05)。(7)q RT-PCR結(jié)果顯示:NSCLC患者外周血中APRIL m RNA的表達(dá)水平高于正常對(duì)照組,具有顯著性差異(P0.05)。與臨床病理特征分析結(jié)果顯示:APRILm RNA表達(dá)水平與NSCLC患者年齡、性別、病理類型、癌癥分期無(wú)關(guān)(P0.05),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度有關(guān)(P0.05)。而APRIL相關(guān)受體TACIm RNA表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度有關(guān)(P0.05),BCMA m RNA表達(dá)水平則未見(jiàn)與NSCLC患者臨床病理特征有顯著相關(guān)性。(8)可溶型APRIL蛋白可使A549細(xì)胞ERK1/2的磷酸化水平升高,且顯著高于正常對(duì)照組(P0.05),而對(duì)于BCMA和TACI基因表達(dá)干擾的A549細(xì)胞系,APRIL不能提高其ERK1/2的磷酸化水平。(9)外周血中mi R-Let-7c、APRIL m RNA實(shí)時(shí)定量RT-PCR聯(lián)合檢測(cè),對(duì)于診斷NSCLC的敏感度為59.21%(45/76),特異性為82.22%(148/180)。結(jié)論(1)NSCLC患者腫瘤組織及外周血中mi R-Let-7c的低表達(dá)與NSCLC的發(fā)展和侵襲有密切關(guān)系。(2)外周血中mi R-Let-7c可能成為NSCLC診斷、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記物。(3)NSCLC患者組織中APRIL及其相關(guān)受體TACI、BCMA的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。(4)APRILm RNA在NSCLC患者外周血中高表達(dá),且與腫瘤發(fā)展、浸潤(rùn)相關(guān),提示可以作為NSCLC診斷及判斷預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記物。(5)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,可溶型APRIL蛋白可促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖,可能參與NSCLC腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,并以激活MAP激酶ERK1/2磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。(6)外周血mi R-Let-7c、APRILm RNA實(shí)時(shí)定量RT-PCR聯(lián)合檢測(cè)將有助于提高NSCLC診斷的敏感性。
【圖文】：

1 1%甲醛瓊脂糖凝膠電泳鑒定總 RNA 的完 PCR 檢測(cè)結(jié)果 U6 作為內(nèi)參基因，miR-Let-7c 作為目次，從兩種擴(kuò)增基因的溶解曲線和擴(kuò)線，曲線軌跡基本重合，說(shuō)明 PCR 擴(kuò)且無(wú)其它雜峰出現(xiàn)，說(shuō)明引物并未出體和污染）；引物設(shè)計(jì)特異性良好，qR曲線(見(jiàn)圖 2 和圖 3A)如下所示；構(gòu)建 稀釋度陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)模板在同一時(shí)間進(jìn)行定平滑，說(shuō)明曲線構(gòu)建良好(圖 3B)。將檢起始點(diǎn)，即 Ct ( Cycle threshold，閾循板的對(duì)數(shù)進(jìn)行擬合作圖，將不同定量模Ct 值作為縱坐標(biāo)，從而得出一條定量標(biāo)

圖 2 U6 溶解曲線圖 3 Let-7c 的標(biāo)準(zhǔn)曲線擴(kuò)增曲線（A）和溶解曲線(c 在 NSCLC 組織及其對(duì)應(yīng)癌旁組織中的表達(dá)-Let-7c 在 NSCLC 組織中的表達(dá)量，，我們選擇A B
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R734.2

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本文編號(hào)：2538310