【摘要】：第一部分直腸癌區(qū)域癌化的研究及其臨床意義[背景與目的] 大腸癌的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多步驟、多階段的過程。區(qū)域癌化理論認(rèn)為在發(fā)展為肉眼可見的惡性腫瘤之前,細(xì)胞經(jīng)歷了一系列表觀遺傳學(xué)和/或遺傳學(xué)的改變,轉(zhuǎn)換為組織學(xué)正常但遺傳學(xué)異常的癌前細(xì)胞,癌前細(xì)胞在組織中增殖,形成癌前區(qū)域,在致癌因素的持續(xù)作用下,某些癌前細(xì)胞進(jìn)一步積累基因改變并最終轉(zhuǎn)化為組織學(xué)異常的惡性腫瘤細(xì)胞,呈現(xiàn)惡性表型,同時(shí)那些位于癌前區(qū)域的癌前細(xì)胞仍然存在,仍有可能轉(zhuǎn)化為癌。目前,區(qū)域癌化理論已經(jīng)在多種腫瘤中得到證實(shí),本研究擬收集直腸癌及癌旁不同距離的粘膜組織,通過人類全基因組表達(dá)譜芯片分析各部位組織的基因表達(dá)情況,比較腫瘤及癌旁不同距離正常粘膜基因表達(dá)譜異同,從而進(jìn)一步證實(shí)區(qū)域癌化理論。探索直腸癌發(fā)生和發(fā)展過程中重要的分子事件,具有重要的臨床和科研價(jià)值。[材料與方法] 收集我院直腸腺癌及配對的癌旁1cm、5cm和近端切緣的組織32對,然后提取RNA,運(yùn)用Ailent芯片進(jìn)行基因表達(dá)譜分析。應(yīng)用各種生物信息學(xué)分析軟件和方法,比較腫瘤與癌旁組織、癌旁不同距離組織之間基因表達(dá)差異,并進(jìn)行基因功能以及通路研究。最后利用GEO數(shù)據(jù)庫檢索高通量數(shù)據(jù)樣本中患者的臨床病理及預(yù)后資料,驗(yàn)證差異表達(dá)基因的預(yù)后意義。[結(jié)果] 癌與癌旁組織基因表達(dá)差異顯著,主成分分析發(fā)現(xiàn)隨著與腫瘤的解剖學(xué)距離增加,基因表達(dá)譜與腫瘤的差異越明顯。腫瘤組織中上調(diào)基因的功能和通路分析發(fā)現(xiàn),這些基因功能主要涉及細(xì)胞有絲分裂、轉(zhuǎn)錄、翻譯等過程,而下調(diào)的基因主要為凋亡、程序性死亡、細(xì)胞連接等�；蚣患治霭l(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)的通路在腫瘤組織、癌旁1cm粘膜和癌旁5cm粘膜富集程度呈遞減趨勢,而那些抗腫瘤或者抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的通路在腫瘤組織、癌旁1cm粘膜和癌旁5cm粘膜富集程度呈遞增模式。并且與免疫、炎癥相關(guān)的通路在癌旁1cm粘膜組織中的富集程度最高,腫瘤組織和癌旁5cm組織的富集程度均低于癌旁1cm粘膜組織。最后,我們利用382個(gè)差異性表達(dá)基因,可以將患者分為預(yù)后差和預(yù)后好的兩個(gè)亞組,在GES1433和GSE17536兩組獨(dú)立數(shù)據(jù)中得到了驗(yàn)證。[結(jié)論] 從基因組表達(dá)的層面上,為直腸癌區(qū)域癌化理論提供了新的證據(jù)。距離腫瘤越近的粘膜組織其基因表達(dá)譜與腫瘤越相似。差異性表達(dá)基因與預(yù)后相關(guān),提示這些基因在直腸癌發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。第二部分直腸癌新輔助放化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇[背景與目的] 新輔助放化療已經(jīng)成為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。腫瘤對放化療的反應(yīng)具有時(shí)間依賴性,新輔助放化療結(jié)束后的最佳手術(shù)時(shí)間目前仍存在爭議。本研究擬回顧性分析我院接受新輔助放化療加根治性手術(shù)的直腸癌患者的臨床病理資料,探討不同時(shí)間間隔接受手術(shù)對手術(shù)和腫瘤效果的影響。[材料與方法] 回顧性分析我院233例臨床分期為Ⅱ期和Ⅲ期的直腸癌患者臨床病理資料,根據(jù)新輔助放化療結(jié)束至手術(shù)的時(shí)間間隔,將患者分為短間隔組(≤7周,n=111)和長間隔組(7周,n=122)。比較兩組患者手術(shù)時(shí)間、圍手術(shù)期并發(fā)癥、術(shù)后病理、腫瘤復(fù)發(fā)、患者生存等指標(biāo)的差異。[結(jié)果] 兩組所有患者均接受長程新輔助放化療加全直腸系膜切除術(shù)。兩組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、治療前腫瘤分期以及治療方案均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。延長時(shí)間間隔并沒有增加手術(shù)時(shí)間和圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率,兩組患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。長間隔組中病理完全緩解率(pCR)顯著高于短間隔組(27.1% vs.15.3%,p=0.029),環(huán)周切緣陽性率也顯著低于短間隔組(1.6% vs.8.1%,p=0.020)。中位隨訪42個(gè)月(6-90月),長間隔組3年局部復(fù)發(fā)率為4.8%,而短間隔組為12.9%(p=0.025)。[結(jié)論] 新輔助放化療后休息7周以上行手術(shù)治療并沒有增加手術(shù)時(shí)間和圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。延長手術(shù)時(shí)間間隔可以提高pCR率和R0切除率,并且降低局部復(fù)發(fā)率。
【圖文】：

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博±研巧生學(xué)位論文邐第一部分前言逡逑換為組織學(xué)正常但遺傳學(xué)異常的癌前細(xì)胞，癌前細(xì)胞在組織中增殖，形成癌前區(qū)域，逡逑在致癌因素的持續(xù)作用下，某些癌前細(xì)胞進(jìn)一步積累基因改變并最終轉(zhuǎn)化為組織學(xué)逡逑異常的惡性腫瘤細(xì)胞，呈現(xiàn)惡性表型，同時(shí)那些位于癌前區(qū)域的癌前細(xì)胞仍然存在，逡逑仍有可能轉(zhuǎn)化為癌［Ｐａｔｅｌ邋ｅｔａｌ．邋２０１５］。區(qū)域癌化理論提示在細(xì)胞表現(xiàn)出惡性的形態(tài)之逡逑前，細(xì)胞已經(jīng)經(jīng)歷了大量分子事件，并且形成了一個(gè)癌化的區(qū)域。區(qū)域癌化的研巧逡逑能夠讓我們篩查出一些針對腫瘤起源的基因，而不是腫瘤本身的基因，，從而對人群逡逑進(jìn)行患癌風(fēng)險(xiǎn)評估及早期診斷，并且有可能實(shí)現(xiàn)腫瘤預(yù)防［Ｂｒａａｋｈｕｉｓ邋ｅｔ吐２００３］。逡逑

基化與結(jié)直腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定（ＭＳＩ）相關(guān)。ＭＧＭＴ的功能為去除０－６甲基鳥嘿吟逡逑的甲基，若ＭＧＭＴ失活，則在基因復(fù)制時(shí)，０６－甲基鳥嘿吟可Ｗ被識別為腺嚷吟，逡逑有可能引起Ｇ－Ａ突變，而錯(cuò)配修復(fù)基因（ＭＭＲ）對這些突變細(xì)胞的修復(fù)是致死性逡逑的，潛在的有利于ＭＭ民缺陷的細(xì)胞生長，從而導(dǎo)致ＭＳＩ邋［Ａｌｌａｎ邋ｅｔ邋ａｌ．２００５］。這些研逡逑究表明，ＭＧＭＴ甲基化在結(jié)直腸癌的早期起作用，并且通過促進(jìn)Ｋａｓ基因突變／ＭＭ民逡逑失活導(dǎo)致細(xì)胞癌變。除了邋ＭＧＭＴ基因甲基化，癌旁組織中許多其他的基因同樣被逡逑甲基化，例如邋ＡＰＣ、ＤＫＫＩ、ＣＤＫＮ２Ａ／ｐｌ６、ＤＫＫ１、ＷＩＦ１、ＳＦ民Ｐ１、ＳＦＲＰ２邋和逡逑ＳＦＲＰ５巧ｅｌｓｈａｗ邋ｅｔ邋ａｌ．２００８；２０１０］。逡逑ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡ甲基化可能也在區(qū)域癌化中發(fā)揮作用。ｍ化－３４２在結(jié)直腸癌中表達(dá)逡逑經(jīng)常被抑制。Ｇｒａｄｙ等［Ｇｒａｄｙ邋ｅｔ邋ａｌ，邋２００８］發(fā)現(xiàn)％％結(jié)直腸癌患者的正常粘膜中逡逑ｍｉＲ－３４２位點(diǎn)被甲基化，而沒有患癌的粘膜甲基化比例為１２0／0。類似的，ｍｉＲ－１３７逡逑在結(jié)直腸癌旁粘膜的甲基化比例顯著高于非結(jié)直腸癌患者［Ｂａｂｇｕｅｒ邋ｅｔ禮２０１０］。逡逑ｍｉ民－１２４ａ和ｍｉ民－３４ｂ／ｃ在癌旁粘膜的甲基化比例分別為５９％和２６％，而沒有患癌的逡逑正常粘膜中未能檢測到甲基化［Ｄｅｎｇ邋ｅｔ吐２０１１］。這些結(jié)果均提示ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡ甲基逡逑化水平可能在區(qū)域癌化中起到重要的作用。逡逑Ｃｒｙｐｔ邋ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.37

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本文編號：2528259