【摘要】：研究背景原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)是人類常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率居惡性腫瘤第5位,特別是在中國發(fā)病率位于惡性腫瘤前三位,每年有近600000新增病例。其惡性程度高,是腫瘤相關(guān)死亡的第三大原因。外科手術(shù)切除和肝臟移植是目前臨床應(yīng)用的治療手段。但是對于失去手術(shù)機(jī)會的,術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的,目前還沒有有效治療手段,3年生存率(30-40%)較低。肝癌臨床轉(zhuǎn)移率高,侵襲和轉(zhuǎn)移是肝癌的顯著特征,也是肝癌患者預(yù)后差的最重要原因,因此抑制肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是肝癌治療的重要策略。進(jìn)一步研究肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的調(diào)控和分子機(jī)制具有重大科學(xué)意義和臨床價值。肝細(xì)胞癌發(fā)生轉(zhuǎn)移機(jī)制仍很不明確�，F(xiàn)有的腫瘤發(fā)生理論,如基因改變,包括原癌基因的激活、基因缺失或突變,端粒酶活性的再活化和表觀遺傳學(xué)異常等,都不能全方位的解釋肝細(xì)胞癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的分子機(jī)制。目前研究顯示,腫瘤細(xì)胞群具有明顯異質(zhì)性,在腫瘤細(xì)胞群中,眾多細(xì)胞呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的明顯不一致,從而使腫瘤的生長、對藥物的敏感性、侵襲轉(zhuǎn)移能力等各方面產(chǎn)生差異。在同一個體腫瘤細(xì)胞群中,根據(jù)細(xì)胞表面分子標(biāo)記不同可以分選出幾個亞群細(xì)胞,分別具有不同的表型。針對腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性,對不同表型腫瘤細(xì)胞的研究可能成為解釋腫瘤許多基礎(chǔ)和臨床不同特性腫瘤生物學(xué)行為的突破口。腫瘤異質(zhì)性包括腫瘤細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)異質(zhì)性、抗原和免疫原異質(zhì)性、水解酶異質(zhì)性,并且具有不同的生物學(xué)行為,即功能異質(zhì)性,如增殖能力、遷移和侵襲能力、對藥物敏感性、細(xì)胞間相互作用等等的差異。腫瘤細(xì)胞群中并不是所有的腫瘤細(xì)胞均具有侵襲轉(zhuǎn)移能力,而是存在一小部分細(xì)胞,因為某些關(guān)鍵蛋白的異常表達(dá),獲得了更強(qiáng)的侵襲能力或抵抗化療藥的能力,這些腫瘤細(xì)胞可能就是腫瘤轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。如果能闡明其分子生物學(xué)特征和表型功能之間的關(guān)系,就有可能揭開腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的相關(guān)路徑。Hedgehog(Hh)信號通路與生物體內(nèi)細(xì)胞的增殖,發(fā)育密切相關(guān)。正常情況下在生物體胚胎發(fā)育,維持成體穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮重要作用。Hh信號通路中重要的轉(zhuǎn)錄因子Gli家族在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。Gli家族有三個成員:Gli1、Gli2和Gli3。在hh信號通路未激活時,gli1被轉(zhuǎn)錄抑制,gli2通過trcp2介導(dǎo)被降解,gli3在體內(nèi)被剪切成小片段,均不能入核行使轉(zhuǎn)錄因子的功能。當(dāng)sonichedgehog(shh)與細(xì)胞膜受體結(jié)合活化hh信號通路后,導(dǎo)致gli家族蛋白轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控hh通路下游涉及的重要的靶基因。已有文獻(xiàn)證實gli1/2參與了一些重要分子的基因調(diào)控,比如snail,gli-2,c-myc,白介素2,和周期蛋白d等。tgli是gli1的一種剪切體,由gli1缺失了包括整個外顯子3和部分外顯子4的123個堿基(41個密碼子)產(chǎn)生。通常情況下,tgli1保留了gli1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能,可以調(diào)節(jié)下游靶基因表達(dá),特別是與侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的靶基因。近年來發(fā)現(xiàn)hh信號通路在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中也扮演重要角色,已經(jīng)有文獻(xiàn)報道hh信號通路參與多種腫瘤的發(fā)生,包括基底細(xì)胞癌、直腸癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌等。有研究發(fā)現(xiàn)hh信號通路的異常激活參與了肝癌的發(fā)生和發(fā)展,特別是與肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。smo的拮抗劑作為新藥已經(jīng)發(fā)展應(yīng)用于阻斷腫瘤生長,正在進(jìn)行動物實驗中。但是,異�；罨膆h信號通路調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制不清。上皮細(xì)胞間質(zhì)化(emt)是上皮細(xì)胞丟失細(xì)胞間連接而獲得間質(zhì)細(xì)胞特性的生物轉(zhuǎn)化過程,是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要原因。在腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)emt時,可以視為侵襲轉(zhuǎn)移的開始。在emt過程中的特征性變化包括:下調(diào)上皮細(xì)胞的標(biāo)志e-cadherin、β-catenin的核轉(zhuǎn)位聚集,以及上調(diào)間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志n-cadherin、vimetin等。e-cadherin是上皮細(xì)胞的重要粘附分子,是維持上皮細(xì)胞表型的重要分子,e-cadherin分子鍵通過細(xì)胞外的免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域相互形成鏈接,并通過胞漿內(nèi)的α、β-catenin與肌動蛋白骨架相連,從而形成穩(wěn)定的細(xì)胞間接觸。腫瘤細(xì)胞中e-cadherin表達(dá)下調(diào),降低了細(xì)胞相互粘合的能力,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶上脫落,侵入周圍組織。研究肝癌異質(zhì)性,發(fā)現(xiàn)高侵襲轉(zhuǎn)移特性肝癌亞群的表型及分子機(jī)制,并初步探討其治療方法是本實驗的主要目的。研究目的本項目擬研究hh信號通路在調(diào)控肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的作用,探討其分子機(jī)制和作用靶點。評估hh信號通路中關(guān)鍵分子gli1在肝癌的臨床治療和預(yù)后判斷中的作用。研究結(jié)果有助于深入研究肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的生物學(xué)本質(zhì),為治療肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和預(yù)后評估提供分子靶點和實驗依據(jù)。實驗方法1.以cd133和epcam作為表面分子標(biāo)記,流式分選不同表面分子標(biāo)記的肝癌細(xì)胞亞群cd133+/epcam+和cd133-/epcam-,并傳代培養(yǎng)亞群細(xì)胞。2.檢測肝癌各個亞群細(xì)胞的腫瘤形成能力、化療藥物敏感性及轉(zhuǎn)移能力,闡述每一亞群的細(xì)胞特性。3.應(yīng)用生物熒光發(fā)光顯影技術(shù),觀察nod-scid小鼠體內(nèi)原位成瘤實驗結(jié)果,體內(nèi)證實篩選的穩(wěn)定高轉(zhuǎn)移亞群肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。觀察應(yīng)用hh抑制劑前后移植瘤的轉(zhuǎn)移情況。4.利用transwell實驗篩選穩(wěn)定傳代的高轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞亞群,并檢測這群細(xì)胞的表面分子標(biāo)記。5.應(yīng)用熒光素酶實驗檢測不同細(xì)胞亞群的hh信號通路激活狀態(tài),并應(yīng)用抑制劑,證實hh激活能促進(jìn)肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。6.通過免疫熒光雙標(biāo)實驗檢測不同轉(zhuǎn)移能力的肝癌細(xì)胞亞群細(xì)胞的emt相關(guān)分子e-cadherin和vimetin的定位情況,同時應(yīng)用qpcr和westernblot檢測不同亞群細(xì)胞hh信號通路關(guān)鍵蛋白gli1的表達(dá)情況。7.通過qpcr和westernblot實驗檢測高轉(zhuǎn)移亞群細(xì)胞emt關(guān)鍵蛋白twist、和snail的mrna和蛋白表達(dá)水平。8.實時定量pcr檢測各亞群細(xì)胞中應(yīng)用hh信號通路抑制劑前后gli1gli1、twist、snailandmmps的表達(dá)變化。9.利用含twist啟動子報告質(zhì)粒,用雙熒光素酶實驗檢測高轉(zhuǎn)移肝癌亞群細(xì)胞中干擾gli1前后的相對熒光素酶活性變化。10.在多株肝癌細(xì)胞系和正常人肝細(xì)胞中用常規(guī)逆轉(zhuǎn)錄pcr檢測gli1剪切體tgli1的表達(dá)。實驗結(jié)果1.利用cd133和epcam作為分子表面標(biāo)記,從6個肝癌細(xì)胞株hep3b,hepg2,huh-7,hle,hlf,skhep1細(xì)胞中分選出cd133和epcam雙陽性和雙陰性細(xì)胞亞群。在高分化的hep3b,hepg2,huh-7肝癌細(xì)胞株中cd133+/epcam+細(xì)胞的陽性率分別為10.3%,2.3%,18.3%;而cd133-/epcam-細(xì)胞率分別為15.09%,72.47%,28.81%。在低分化的hle,hlf,skhep1肝癌細(xì)胞株中幾乎沒有雙陽性細(xì)胞。將分選的細(xì)胞培養(yǎng)傳代。2.利用transwell實驗篩選穩(wěn)定傳代培養(yǎng)的高轉(zhuǎn)移cd133-/epcam-huh-7細(xì)胞transselectedcells。3.證實同一肝癌細(xì)胞株來源的不同亞群細(xì)胞生物學(xué)特性不同。腫瘤形成能力:cd133+/epcam+亞群細(xì)胞體外成球能力顯著強(qiáng)于相對應(yīng)的cd133-/epcam-亞群細(xì)胞(p0.001)。4.腫瘤細(xì)胞亞群藥敏試驗結(jié)果顯示,hlecd133-/epcam-經(jīng)過24小時順鉑,阿霉素和索拉菲尼處理后,其存活率比陽性細(xì)胞亞群高,對化療更不敏感。5.transwell實驗發(fā)現(xiàn)cd133-/epcam-亞群細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)于cd133+/epcam+亞群細(xì)胞,而經(jīng)過transwell分選的transselectedcells細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力最強(qiáng)。hh信號通路抑制劑lde225可以抑制hu7細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力,說明hh信號通路與肝癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。6.huh-7transselected亞群細(xì)胞,huh-7untreated細(xì)胞成功轉(zhuǎn)染慢病毒載體luc-pgk-egfp。huh-7transselected亞群細(xì)胞和huh-7untreated細(xì)胞gfp陽性細(xì)胞原位接種小鼠肝臟實質(zhì)內(nèi),成功建立移植瘤動物模型。7.活體熒光成像技術(shù)觀測結(jié)果顯示,三個月后huh-7transselected亞群細(xì)胞移植瘤小鼠肝外轉(zhuǎn)移明顯多于huh-7untreated細(xì)胞移植瘤小鼠。經(jīng)過hh信號通路抑制劑lde225處理小鼠以后,轉(zhuǎn)移明顯減少。8.運用gli1-lux報告系統(tǒng)檢測hh通路信號活性,結(jié)果顯示cd133-/epcam-亞群細(xì)胞中熒光素酶活性比雙陽性細(xì)胞高。應(yīng)用hh信號通路拮抗劑,熒光素酶活性下降。9.免疫熒光檢測不同轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞亞群中emt相關(guān)分子e-cadherin和vimentin表達(dá)情況。結(jié)果顯示cd133-/epcam-亞群細(xì)胞中e-cadherin表達(dá)陽性而vimentin表達(dá)呈陰性,而陽性亞群細(xì)胞顯示相反的結(jié)果。說明hh激活的高轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞亞群發(fā)生了emt改變。10.qpcr和westernblot實驗檢測各組細(xì)胞亞群中hh信號通路關(guān)鍵蛋白gli1,gli2,twist表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)huh-7transselected細(xì)胞亞群中g(shù)li1和twist1表達(dá)量最高,應(yīng)用抑制劑后gli1和twist1表達(dá)下降;而snail表達(dá)沒有明顯變化。11.qpcr實驗檢測各組細(xì)胞亞群中mmp1,2,9表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)huh-7transselected細(xì)胞亞群中mmps表達(dá)都顯著高于雙陽性亞群細(xì)胞(4294-,74-and36-倍)。12.用雙熒光素酶實驗檢測高轉(zhuǎn)移肝癌亞群細(xì)胞中干擾gli1前后的相對熒光素酶活性變化。結(jié)果顯示gli1在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控twist1表達(dá)。13.常規(guī)逆轉(zhuǎn)錄pcr檢測在多株肝癌細(xì)胞株和亞群細(xì)胞及正常肝細(xì)胞中的gli1剪切體tgli1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在正常肝細(xì)胞和高分化的肝癌細(xì)胞株包括hep3b和hepg2肝癌細(xì)胞株中不能檢測到tgli1的表達(dá),但在低分化的hlf肝癌細(xì)胞株和高轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞亞群中tgli1檢出陽性。結(jié)論1.肝癌細(xì)胞的異質(zhì)性決定了不同細(xì)胞亞群生物特性不一樣,以cd133和epcam為分子標(biāo)志篩選的肝癌細(xì)胞系中CD133+/EpCAM+亞群細(xì)胞具有較強(qiáng)成瘤能力和更高的化療敏感性,而CD133-/EpCAM-亞群細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)。2.體內(nèi)體外實驗證實異�；罨腍h信號通路導(dǎo)致了CD133-/EpCAM-肝癌細(xì)胞亞群具有明顯的侵襲轉(zhuǎn)移能力,應(yīng)用Hh信號通路抑制劑可以抑制高轉(zhuǎn)移亞群細(xì)胞的在動物體內(nèi)的侵襲轉(zhuǎn)移。3.進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)CD133-/EpCAM-高轉(zhuǎn)移肝癌亞群細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移與Hh信號通路與密切相關(guān),在高轉(zhuǎn)移肝癌亞群細(xì)胞中Hh信號通路關(guān)鍵蛋白Gli1調(diào)控Twist1表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致肝癌細(xì)胞EMT的發(fā)生,促進(jìn)細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。此外在該高轉(zhuǎn)移亞群細(xì)胞中tGli1的表達(dá)也可能是引起其侵襲轉(zhuǎn)移的原因。以上結(jié)論闡明了異�；罨腍h信號通路通過Twist1引起肝癌高轉(zhuǎn)移亞群細(xì)胞轉(zhuǎn)移的新機(jī)制,對低分化肝癌腫瘤患者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的治療或化學(xué)干預(yù)提供理論依據(jù)。
【圖文】：

圖 2-1 流式細(xì)胞儀分析不同肝癌細(xì)胞中亞群細(xì)胞含量我們將分選培養(yǎng)的 Huh-7 CD133-/EpCAM-和 CD133+/EpCAM+肝癌亞群細(xì)胞繼續(xù)，傳至 5-6 代時，在經(jīng)過流式檢測發(fā)現(xiàn)亞群細(xì)胞不能很好的保持其分子標(biāo)志。亞群慢慢恢復(fù)了 Huh-7 untreated 的分子表型（圖 2-2 a, b, c）。我們培養(yǎng) Trans well 實驗的高轉(zhuǎn)移細(xì)胞亞群，，培養(yǎng)傳代 10 代以上，分子表型均保持了 CD133-/EpCAM-（圖。因此我們應(yīng)用 Trans well 實驗篩選了穩(wěn)定的雙陰性 CD133-/EpCAM-亞群細(xì)胞 Hulected cells。

圖 2-2 流式分選肝癌亞群細(xì)胞培養(yǎng) 7 代后流式細(xì)胞檢測(a) Huh untreated 細(xì)胞(b)Huh-7 CD133+/EpCAM+亞群細(xì)胞(c) Huh-7 CD133 /EpCAM 亞群細(xì)胞(d) Transwell-selected cells.2 肝癌細(xì)胞各亞群細(xì)胞成瘤性實驗，CD133+/EpCAM+亞群細(xì)胞體外成球雙陰性細(xì)胞癌細(xì)胞是由一群生物特性不同的細(xì)胞組成。用 CD133 和 EpCAM 分子分選雙陰性和雙陽性亞群細(xì)胞成瘤能力不同。我們應(yīng)用 Huh-7 和 H/EpCAM-和 CD133+/EpCAM+肝癌亞群細(xì)胞在相同環(huán)境下成瘤實驗結(jié)果表細(xì)胞的成球數(shù)目明顯比相對應(yīng)的雙陰性亞群細(xì)胞成球數(shù)目多（P<0.001）（uh-7 和 HLFCD133-/EpCAM-和 CD133+/EpCAM+肝癌亞群細(xì)胞的成球?qū)嶒炄旧Y(jié)果顯示 Huh-7 細(xì)胞球表現(xiàn) CD133 和 AFP 陽性以及 PCNA 分子陽性
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7

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9 張素潔;長非編碼RNA LncTSG1抑制肝癌轉(zhuǎn)移的功能及機(jī)制研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2016年

10 梁東;Fbxw7促進(jìn)Slug降解抑制TGF-β誘導(dǎo)的肝癌轉(zhuǎn)移[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 田蕓蕓;人臍帶MSCs上清對肝癌細(xì)胞系HepG2影響的比較轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

2 黃亞運;以熱休克蛋白為靶點的抗HBV藥物研究[D];湖北工業(yè)大學(xué);2016年

3 孫景暢;microRNA-9是肝癌患者的重要預(yù)后指標(biāo)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

4 朱振東;靶向調(diào)控Pin1的microRNAs篩選[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 徐偉;Bmi1干性肝癌細(xì)胞系的鑒定及其對肝癌膽管細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)變的影響[D];蘇州大學(xué);2016年

6 石鳳靈;肝癌細(xì)胞MGMT表達(dá)水平與奧沙利鉑敏感性的相關(guān)性[D];蘇州大學(xué);2016年

7 張允成;AZD5363對肝癌細(xì)胞的作用及其機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2016年

8 蘇納;轉(zhuǎn)移潛能遞進(jìn)的肝癌細(xì)胞系模型多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

9 趙丹琦;第一部分 ATF6對肝癌細(xì)胞系活性影響的研究 第二部分 HBV對thapsigargin引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)影響的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

10 馮瑾;肝癌HepG2細(xì)胞系分泌的免疫抑制物質(zhì)的研究[D];首都師范大學(xué);2007年

本文編號：2523015