【摘要】：表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯((-)-epigallocatechin-3-gallate,EGCG)是綠茶兒茶素中主要的功能成分之一。EGCG具有多種有益的作用,比如能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝預(yù)防肥胖、糖尿病、心血管疾病以及癌癥等。由于EGCG強(qiáng)的生物效應(yīng)大都發(fā)生在接近毒性的劑量,目前研究主要是集中在EGCG與其他化合物聯(lián)用或使用納米技術(shù)增強(qiáng)EGCG的生物效應(yīng)。利用H22肝癌細(xì)胞的腹水模型研究了EGCG的抑癌效應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)藥理劑量的EGCG不能抑制H22肝癌細(xì)胞在腹腔內(nèi)的增殖,主要是由于H22肝癌細(xì)胞內(nèi)高活力的SOD阻礙了EGCG在細(xì)胞內(nèi)的促氧化作用,使EGCG不能夠發(fā)生氧化產(chǎn)生能夠殺傷癌細(xì)胞的醌自由基、活性氧和過(guò)H_2O_2。同時(shí),發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)劑量的硒能夠抑制H22肝癌細(xì)胞在腹腔內(nèi)的增殖,這與之前的報(bào)道一致。EGCG抑制腹腔內(nèi)癌細(xì)胞增殖的潛在機(jī)制:一是H22肝癌細(xì)胞內(nèi)高水平GR和NFPT,加速硒在細(xì)胞內(nèi)的代謝,產(chǎn)生大量·O_2-,同時(shí)高水平的SOD快速分解·O_2-生成H_2O_2,而極低活力的CAT和GPx不能夠分解,使其在細(xì)胞內(nèi)積累產(chǎn)生細(xì)胞毒性;二是由于腹腔給藥使硒大量停留在腹腔內(nèi)癌細(xì)胞中,而只有少量進(jìn)入其他組織,使其具有高效低毒的活性。以上結(jié)果表明腹腔內(nèi)H22肝癌細(xì)胞對(duì)EGCG具有耐受性而對(duì)硒具有敏感性。另外,發(fā)現(xiàn)硒與EGCG聯(lián)用也能夠抑制H22肝癌細(xì)胞的增殖。由于硒能夠彌補(bǔ)EGCG在不能夠預(yù)防腹腔內(nèi)H22癌細(xì)胞增殖的缺點(diǎn),二者的聯(lián)用能夠擴(kuò)大EGCG的抑癌譜,而且對(duì)于富硒茶的生物效應(yīng)的研究具有一定的啟示作用。利用EGCG作為分散劑制備、表征EGCG納米硒,評(píng)價(jià)了其生物利用度。由于EGCG在堿性環(huán)境中能夠發(fā)生脫質(zhì)子作用,使其EGCG帶負(fù)電荷,所以新制備的EGCG納米硒能夠在堿性環(huán)境中能夠穩(wěn)定存在;反之,EGCG在酸性環(huán)境中無(wú)法發(fā)生脫質(zhì)子作用,EGCG不帶電荷,使EGCG納米硒在酸性環(huán)境不穩(wěn)定,易發(fā)生聚合形成大顆粒。由于EGCG納米硒這種特性使得其口服生物利用度丟失一部分,而繞過(guò)胃酸環(huán)境的腹腔注射的生物利用度得到了有效的保存。二乙基二硫代氨基甲酸酯(diethyldithiocarbamate,DEDTC)及其氧化形式戒酒硫(disulfiram,DSF)與EGCG聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)增加肝臟毒性并導(dǎo)致動(dòng)物死亡現(xiàn)象。其潛在的機(jī)制:一是DEDTC或DSF能夠螯合銅離子,抑制機(jī)體內(nèi)SOD活力和升高肝臟中銅水平,加速EGCG的促氧化反應(yīng)產(chǎn)生大量的醌自由基、·O_2-和過(guò)H_2O_2等有毒物質(zhì)引起肝毒性;二是DEDTC誘導(dǎo)升高的GST或GSH相關(guān)基因及肝臟中Nrf2相關(guān)基因和抗氧化酶相關(guān)基因的表達(dá)被二者聯(lián)用時(shí)顯著地抑制降低了肝臟的抗氧化蛋和二相脫毒酶的能力導(dǎo)致毒性的增加。綜上所述,EGCG是公認(rèn)為天然地安全地防癌劑,但不能夠抑制腹腔內(nèi)癌細(xì)胞的增殖;通常硒的抑癌的有效劑量與其毒性劑量非常接近,但能夠在營(yíng)養(yǎng)劑量下抑制腹腔內(nèi)癌細(xì)胞的增殖,可以作為腹腔癌細(xì)胞預(yù)防劑;EGCG與硒聯(lián)用能夠抑制腹腔內(nèi)癌細(xì)胞的增殖,可以擴(kuò)大EGCG的抑癌譜。EGCG分散制備納米硒的口服生物利用度受胃酸環(huán)境的影響有部分丟失,但其腹腔注射給藥方式的生物利用度不受影響,EGCG納米硒能夠作為腹腔化療劑預(yù)防腹腔內(nèi)的癌細(xì)胞增殖。此外,EGCG與藥物DEDTC聯(lián)用能夠增加肝臟毒性導(dǎo)致動(dòng)物死亡。因此,EGCG與其他營(yíng)養(yǎng)成分或藥物的聯(lián)用期待出現(xiàn)增加生物效應(yīng)的同時(shí)也應(yīng)該注意其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。
【圖文】：

圖 1-1 EGCG 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1-1 Structures of EGCG.氧化反應(yīng)自氧化反應(yīng)與其生物活性密切相關(guān)。EGCG 中酚羥基在中質(zhì)子作用，而使其與氧發(fā)生反應(yīng)；在酸性條件下，EGCG易氧化。EGCG 的自氧化[4]是在中性或堿性條件下在銅等，形成超氧陰離子（superoxide anion，·O2-）EGCG 自由夠與另一個(gè) EGCG 分子發(fā)生反應(yīng)形成過(guò)氧化氫（hydroG 自由基；EGCG 自由基中 B 環(huán)中存在的不配對(duì)電子非由基分子能夠發(fā)生反應(yīng)形成 EGCG 二聚體（Dimer）；攻擊另一個(gè) EGCG 分子中 B 環(huán)，在氧氣的參與下形成；新生成的超氧陰離子又能夠重新與 EGCG 發(fā)生反應(yīng)，自氧化反應(yīng)（圖 1-2）。

圖 1-2 EGCG 自氧化反應(yīng)的機(jī)制Fig.1-2 Mechanism of EGCG auto-oxidation.從上述 EGCG 自氧化反應(yīng)過(guò)程我們能夠知道，EGCG 的自氧化反應(yīng)有酸堿條切相關(guān)，也就是說(shuō) EGCG 自氧化反應(yīng)強(qiáng)弱依賴(lài)于環(huán)境的平 pH 值[5]。由于人體組環(huán)境 pH 大部分都是處于中性或堿性，因此，EGCG 能夠在多種組織中發(fā)生氧化產(chǎn)生超氧陰離子和過(guò)氧化氫等活性氧。然而，在胃中胃酸的 pH 大約 1.0~2.0，EG胃酸中發(fā)生質(zhì)子化，親電子能力減弱，不能夠發(fā)生氧化反應(yīng)[6]。由于銅等金屬能夠催化 EGCG 自氧化，因此，在人體內(nèi)銅離子水平，尤其是銅離子可能能夠影響 EGCG 在體內(nèi)的代謝。例如兒茶素在體外試驗(yàn)中顯示出能銅離子（一價(jià)或二價(jià)態(tài)銅）比鐵催化兒茶素氧化能力更高[7]。因此，干預(yù)銅在體水平能夠調(diào)節(jié) EGCG 的氧化，而使 EGCG 的生物活性更可控。EGCG 氧化過(guò)程能夠產(chǎn)生超氧自由基和過(guò)氧化氫，因此，，能夠催化這些產(chǎn)物反超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）調(diào)控 EGCG 氧化反應(yīng)以及其生物活性。有文獻(xiàn)報(bào)道，SOD 能夠鈍化 EGCG 自氧應(yīng)使其氧化產(chǎn)物減少[4]。體外細(xì)胞試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加入 SOD 或 CAT 都能夠減弱 EGCG
【學(xué)位授予單位】：安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R73-36

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本文編號(hào)：2519104