【摘要】：結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是第三位常見(jiàn)惡性腫瘤,且發(fā)病率總體呈上升趨勢(shì)。臨床上CRC多是進(jìn)展期患者,雖聯(lián)合化療、靶向藥物治療、放療、外科手術(shù)等綜合治療手段,總體生存仍不滿意。CRC的發(fā)生發(fā)展與包括端粒酶等諸多腫瘤相關(guān)因子的異常表達(dá)及功能改變有關(guān)。深入研究這些腫瘤相關(guān)因子對(duì)了解CRC的發(fā)病機(jī)制、影響預(yù)后的因素及治療策略的選擇具有重要意義。人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)是一種特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶,特異地以h TR為模板,并將其轉(zhuǎn)錄為端粒DNA重復(fù)序列,是端粒酶復(fù)合物的催化亞基,是端粒酶活性調(diào)節(jié)的限速亞單位。研究發(fā)現(xiàn),hTERT參與CRC的發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程,與大腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及術(shù)后生存時(shí)間密切相關(guān)。因此了解hTERT在CRC中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制對(duì)于了解CRC的發(fā)病機(jī)制以及探尋特異性端粒酶抑制劑有重要意義,但目前hTERT轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制仍尚未清楚。micro RNA(miRNA)是一類真核生物中新發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)度約為(18-24)nt的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA。它通過(guò)抑制mRNA的翻譯或降解mRNA,從而在轉(zhuǎn)錄后水平抑制靶基因的表達(dá),在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、基因調(diào)控及腫瘤的發(fā)生中具有重要作用。目前僅發(fā)現(xiàn)3個(gè)miRNA(mi R-138、mi R-1266、mi R-1207-5p)參與了hTERT在甲狀腺癌、胃癌中轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,而在大腸癌中還未曾有研究報(bào)道。由于miRNA對(duì)同一靶基因的調(diào)控在不同類型的腫瘤中可能存在差異;另外miRNA對(duì)靶基因的調(diào)節(jié)并非完全配對(duì)結(jié)合,一條miRNA可以調(diào)控多個(gè)靶基因表達(dá),而一個(gè)基因亦可同時(shí)受多條miRNA調(diào)控。我們推測(cè)在CRC中可能存在其他miRNA對(duì)hTERT的調(diào)控。本研究將分四部分,第一部分采用q RT-PCR技術(shù)檢測(cè)CRC組織中hTERT mRNA的表達(dá)情況,觀察hTERT mRNA與CRC臨床病理因素的關(guān)系;第二部分采用生物信息學(xué)技術(shù),通過(guò)檢索基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù),獲得可能調(diào)控hTERT的候選miRNA;第三部分采用q RT-PCR技術(shù)檢測(cè)候選miRNA在CRC組織中的表達(dá)情況,并觀察候選miRNA與CRC臨床病理因素的關(guān)系;第四部分采用western blot技術(shù)檢測(cè)CRC組織中hTERT蛋白表達(dá)情況,并分析可能調(diào)控hTERT的miRNA與hTERT蛋白的相關(guān)性,為下一步印證和鑒定調(diào)控hTERT的miRNA打下基礎(chǔ)。第一部分hTERT mRNA在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)及其臨床意義目的探討hTERT mRNA與CRC各臨床病理因素的關(guān)系以及在判斷CRC預(yù)后的意義。方法采用實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative real-time polymerase chain reaction,q RT-PCR)法檢測(cè)84例CRC組織中hTERT mRNA的表達(dá),結(jié)合臨床參數(shù)及隨訪獲得的資料進(jìn)行分析。結(jié)果1.84例標(biāo)本中,20例hTERT在CRC組織中表達(dá)下調(diào)(RQ1),64例表達(dá)上調(diào)(RQ1),高表達(dá)率為76.19%。2.與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌相比,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌中hTERT高表達(dá)率明顯增高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(92%vs 52%,P=0.011);與結(jié)直腸癌臨床TNM分期Ⅰ/Ⅱ期相比,Ⅲ/Ⅳ期中hTERT高表達(dá)率明顯增高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(92.3%vs 50%,P=0.006),但hTERT mRNA高表達(dá)水平與CRC患者的年齡、腫瘤的大小、分化程度、腫瘤部位及浸潤(rùn)深度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間均無(wú)顯著性相關(guān)(P值均0.05)。3.結(jié)直腸癌患者h(yuǎn)TERT mRNA陽(yáng)性組與陰性組之間總生存期生存曲線具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.014)。結(jié)論hTERT mRNA在CRC組織中的表達(dá)明顯高于正常組織,并與CRC患者的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后生存時(shí)間顯著相關(guān),說(shuō)明了hTERT在CRC發(fā)生、發(fā)展中可能起重要作用。第二部分hTERT調(diào)控相關(guān)miRNAs的篩選目的基于表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)分析和生物信息學(xué)手段挖掘與結(jié)直腸癌hTERT調(diào)控相關(guān)的miRNAs。方法根據(jù)設(shè)定條件在Gene邋Expression邋Omnibus邋(GEO)數(shù)據(jù)庫(kù)中下載與CRC相關(guān)的miRNA表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)GSE10259,GSE33127,GSE35602,GSE38389,GSE39845,GSE49246,GSE18392,GSE35982。結(jié)合文本挖掘及利用mi RWalk在線軟件,初步篩選出hTERT調(diào)控相關(guān)的miRNA。結(jié)果獲得了8個(gè)可能在大腸癌組織中表達(dá)下調(diào)且與hTERT調(diào)控相關(guān)的miRNA:mi R-124、mi R-138、mi R-150、mi R-378、mi R-133a、mi R-133b、mi R-29c、mi R-422a。結(jié)論通過(guò)文本挖掘及mi RWalk在線軟件可以初步篩選出高度可能hTERT調(diào)控相關(guān)的miRNA。第三部分hTERT調(diào)控相關(guān)的micro RNAs在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床意義目的探討hTERT調(diào)控可能相關(guān)的miRNA在結(jié)直腸癌及相應(yīng)正常組織中的表達(dá)情況,分析其臨床意義。方法采用熒光定量PCR(q RT-PCR)檢測(cè)84例結(jié)直腸癌組織中8個(gè)miRNA的表達(dá),并結(jié)合臨床參數(shù)及隨訪獲得的資料進(jìn)行分析。結(jié)果1.miRNA-29c-3p在大腸癌組和相應(yīng)正常組中的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.260),而mi R-133a-3p,mi R-133b,mi R-422a,mi R-150-5p,mi R-378a-3p,mi R-124-3p,mi R-138-5p在結(jié)直腸癌組中的表達(dá)明顯低于相應(yīng)正常組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.mi R-133a-3p、mi R-133b、mi R-150-5p、mi R-150-5p、mi R-124-3p的低表達(dá)與結(jié)直腸癌患者年齡、性別、腫瘤位置、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及臨床分期之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.與無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌相比,mi R-138-5p在有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的低表達(dá)率更高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(88.89%vs 40.91%,P0.000);mi R-138-5p的低表達(dá)與結(jié)直腸癌患者年齡、性別、腫瘤位置、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床分期之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.與無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌相比,mi R-378a-3p在有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的低表達(dá)率更高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(77.78%vs.42.42%,P=0.008);與結(jié)腸癌組相比,直腸癌組mi R-378a-3p低表達(dá)率明顯增高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(66.67%vs.37.5%,P=0.008)。mi R-378a-3p的低表達(dá)與CRC患者的年齡、性別、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床分期之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌相比,mi R-422a在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性結(jié)直腸癌組的低表達(dá)率明顯增高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(59.26%vs.33.33%,P=0.023);mi R-422a的低表達(dá)與結(jié)直腸癌患者年齡、性別、腫瘤位置、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論7個(gè)miRNA(mi R-124-3p,mi R-133a-3p,mi R-133b,mi R-138-5p,mi R-150-5p,mi R-378a-3p,mi R-422a)在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)下調(diào),其中mi R-378a-3p、mi R-138-5p、mi R-422a的表達(dá)下調(diào)與結(jié)直腸癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),mi R-422a的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌患者總生存時(shí)間密切相關(guān)。第四部分miRNAs與hTERT蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究目的探討上述miRNA與hTERT蛋白表達(dá)的相關(guān)性,為下一步進(jìn)行可能靶向調(diào)控hTERT的miRNA的相關(guān)功能驗(yàn)證研究打下基礎(chǔ)。方法采用Western blot技術(shù)檢測(cè)hTERT蛋白表達(dá),結(jié)合第三部分7個(gè)miRNA的q RT-PCR檢測(cè)結(jié)果,進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果1.62例(注:原84例,實(shí)驗(yàn)過(guò)程中部分標(biāo)本丟失)結(jié)直腸癌患者h(yuǎn)TERT、mi R-422a、mi R-378a-3p、mi R-150-5p、mi R-138-5p、mi R-133b、mi R-133a-3p、mi R-124-3p高表達(dá)組與低表達(dá)組總生存期生存曲線之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.272,P=0.062,P=0.130,P=0.707,P=0.174,P=0.845,P=0.575,P=0.127)。但mi R-422a、mi R-150-5p、mi R-124-3p、mi R-138-5p在高表達(dá)組與低表達(dá)組之間的生存曲線分開(kāi)相當(dāng)明顯。2.mi R-124-3p、mi R-150-5p的表達(dá)與其他5個(gè)miRNA的表達(dá)呈正相關(guān),與hTERT蛋白表達(dá)無(wú)顯著相關(guān)性(r詳見(jiàn)論文第四部分);mi R-133a-3p的表達(dá)與mi R-138-5p的表達(dá)、hTERT蛋白表達(dá)無(wú)顯著相關(guān)性,而與其余5個(gè)miRNA的表達(dá)呈正相關(guān)(r詳見(jiàn)論文第四部分);mi R-138-5p與mi R-133a-3p的表達(dá)無(wú)顯著相關(guān)性,而其他5個(gè)miRNA的表達(dá)呈正相關(guān),與hTERT蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r詳見(jiàn)論文第四部分)。mi R-133b、mi R-378a-3p、mi R-422a的表達(dá)分別與其他6個(gè)miRNA的表達(dá)呈正相關(guān),與hTERT蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r詳見(jiàn)論文第四部分)。結(jié)論初步認(rèn)為mi R-422a、mi R-133b、mi R-378a-3p、mi R-138-5p可能參與調(diào)節(jié)hTERT的蛋白表達(dá)。進(jìn)行這4個(gè)miRNA尤其是mi R-422a的相關(guān)調(diào)控功能的實(shí)驗(yàn)研究十分必要。
文內(nèi)圖片：
圖片說(shuō)明： 圖 1-1 hTERT、GAPDH 實(shí)時(shí)熒光定量 PCR（A）擴(kuò)增曲線圖；（B）溶解曲線圖Figure 1-1. hTERT and GAPDH expression in colorectal cancer tissues and normal tissues by qRT-PCR.(A) The amplification curves of hTERT and GAPDH, respectively. (B) The corresponding melting curvesanalysis of hTERT and GAPDH demonstrates single peak.圖 1-2：（A）84 例結(jié)直腸癌標(biāo)本相對(duì)于正常組織中 hTERT 的表達(dá)倍數(shù)（-△△CT）；（B）結(jié)直腸癌組織和正常組織中 hTERT 的相對(duì)表達(dá)水平（目的基因 CT 值-內(nèi)參基因 CT 值）。Figure 1-2: (A) the expression of multiple for hTERT in 42 cases of colorectal cancer specimens relative tonormal tissue (-△△CT); (B) the relative expression levels of hTERT in colorectal cancer group and normal正常組織大腸癌組織
文內(nèi)圖片：
圖片說(shuō)明： 圖 1-1 hTERT、GAPDH 實(shí)時(shí)熒光定量 PCR（A）擴(kuò)增曲線圖；（B）溶解曲線圖Figure 1-1. hTERT and GAPDH expression in colorectal cancer tissues and normal tissues by qRT-PCR.(A) The amplification curves of hTERT and GAPDH, respectively. (B) The corresponding melting curvesanalysis of hTERT and GAPDH demonstrates single peak.
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.34

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4 曾令花;DDRGK1與端粒酶催化亞基hTERT相互作用的研究[D];杭州師范大學(xué);2015年

5 李陽(yáng);hTERT調(diào)控Gli1的表達(dá)對(duì)胃癌侵襲遷移的影響及其分子機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

6 侯雙雙;膽管癌患者膽汁脫落細(xì)胞中hTERT、PinX1mRNA的檢測(cè)及其意義[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

7 曾颯;慢病毒介導(dǎo)過(guò)表達(dá)hTERT人口腔黏膜上皮穩(wěn)定細(xì)胞系的構(gòu)建[D];蘭州大學(xué);2016年

8 梁光萍;hTERT基因轉(zhuǎn)染對(duì)人胚胎成纖維細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2002年

9 丁麗;表達(dá)B7.2/hTERT載體的構(gòu)建和表達(dá)[D];鄭州大學(xué);2006年

10 苗佩宏;hTERT蛋白表達(dá)及其模擬表位篩選[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2004年

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本文編號(hào)：2513529