【摘要】：背景:腫瘤是一種世界范圍內(nèi)均很常見的多發(fā)病,而惡性腫瘤則是目前對人類健康的危害表現(xiàn)最嚴(yán)重的一類疾病。我國最常為人所知和危害國人最嚴(yán)重的腫瘤有肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、宮頸癌、白血病等,其中肺癌是最常見的、死亡率最高的腫瘤,而乳腺癌是中國女性所患最常見的惡性腫瘤。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)家族成員survivin,其蛋白水平在阿霉素耐藥及高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),提示survivin在乳腺癌生存和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。YM155,survivin靶向抑制劑,其能顯著下調(diào)乳腺癌細(xì)胞中survivin的表達(dá)。因此,我們推測YM155可能通過抑制survivin來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性,在腫瘤細(xì)胞的生存及惡性腫瘤的治療中起到重要作用。目的:通過體外細(xì)胞學(xué)等實驗檢測YM155對4種不同生物學(xué)特性的腫瘤細(xì)胞系(2種肺癌細(xì)胞及2種乳腺癌細(xì)胞)的促凋亡作用,以及檢測YM155是否增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物紫杉醇(Paclitaxel,PAC)的敏感性,并闡述不同腫瘤細(xì)胞對YM155敏感性不同的可能原因及其機(jī)制。方法:1.采用體外實驗如MTT、克隆形成等實驗檢測YM155及紫杉醇單獨或聯(lián)合使用時對4種腫瘤細(xì)胞的增殖所產(chǎn)生的影響;2.采用體外實驗如MTT、克隆形成、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期等實驗檢測不同濃度的YM155作用于4種腫瘤細(xì)胞時對其增殖、凋亡、周期所產(chǎn)生的影響,并觀察4種腫瘤細(xì)胞對YM155敏感性是否不同;3.采用體外實驗如western blot,q RT-PCR等實驗檢測P53,survivin,NF-κB通路等指標(biāo)的變化,分析YM155促凋亡及其敏感性差異的作用機(jī)制。結(jié)果:1.YM155與化療藥物紫杉醇均抑制腫瘤細(xì)胞增殖誘導(dǎo)其凋亡,而YM155與紫杉醇聯(lián)合使用時所表現(xiàn)出的促進(jìn)凋亡作用明顯優(yōu)于單獨使用紫杉醇;2.YM155對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用呈現(xiàn)濃度依賴性,隨著濃度的增加對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用也增加。并且p53狀態(tài)不同的腫瘤細(xì)胞對YM155的敏感性也不同,p53野生型的腫瘤細(xì)胞對YM155的敏感性要低于p53突變型或p53缺失型的腫瘤細(xì)胞;3.P53狀態(tài)不同的腫瘤細(xì)胞對YM155所產(chǎn)生的誘導(dǎo)MDM2的作用并不相同。在低濃度YM155的刺激下,P53野生型腫瘤細(xì)胞中MDM2轉(zhuǎn)錄水平上升,YM155作為survivin的靶向抑制劑仍可特異性降低survivin的表達(dá)。結(jié)論:1.YM155可增加腫瘤細(xì)胞對化療藥紫杉醇的敏感性2.p53狀態(tài)不同的腫瘤細(xì)胞對YM155的敏感性不同3.YM155作用的差異性是因為p53依賴的MDM2調(diào)控
[Abstract]:Background: tumor is a common disease in the world, and malignant tumor is the most serious disease to human health. The most commonly known and harmful tumors in China are lung cancer, breast cancer, gastric cancer, liver cancer, cervical cancer, leukemia and so on. Among them, lung cancer is the most common and the highest mortality tumor. Breast cancer is the most common malignant tumor in Chinese women. The previous study of the research group found that the protein level of survivin, a member of the apoptosis inhibitor protein (inhibitor of apoptosis protein,IAP family, was up-regulated in adriamycin resistant and highly metastatic breast cancer cells. It is suggested that survivin plays an important role in the survival and metastasis of breast cancer. YM155, survivin targeted inhibitor can significantly down-regulate the expression of survivin in breast cancer cells. Therefore, we speculate that YM155 may play an important role in the survival of tumor cells and the treatment of malignant tumors by inhibiting survivin to promote apoptosis of tumor cells and increase the sensitivity of tumor cells to chemotherapeutic drugs. Objective: to detect the apoptosis-promoting effect of YM155 on four tumor cell lines (2 kinds of lung cancer cells and 2 kinds of breast cancer cells) with different biological characteristics. To detect whether YM155 enhances the sensitivity of tumor cells to paclitaxel (Paclitaxel,PAC), and to elucidate the possible causes and mechanisms of different sensitivity of different tumor cells to YM155. Method: 1. The effects of YM155 and paclitaxel on the proliferation of four kinds of tumor cells were detected by in vitro experiments such as MTT, clone formation. 2. In vitro experiments, such as MTT, clone formation, apoptosis, cell cycle and so on, were used to detect the effects of different concentrations of YM155 on the proliferation, apoptosis and cycle of four kinds of tumor cells. The sensitivity of the four tumor cells to YM155 was observed. 3. The changes of P53, survived, NF-魏 B pathway and other indexes were detected by in vitro experiments such as western blot,q RT-PCR, and the mechanism of YM155 promoting apoptosis and its sensitivity was analyzed. Results: both 1.YM155 and paclitaxel inhibited the proliferation of tumor cells and induced apoptosis. The effect of YM155 combined with paclitaxel on promoting apoptosis was significantly better than that of paclitaxel alone. The killing effect of 2.YM155 on tumor cells was concentration-dependent, and the killing effect on tumor cells also increased with the increase of concentration. The sensitivity of tumor cells with different p53 status to YM155 was also different. The sensitivity of p53 wild type tumor cells to YM155 was lower than that of p53 mutant or p53 deficient tumor cells. The effect of tumor cells with different 3.P53 states on the induction of MDM2 produced by YM155 is not the same. Under the stimulation of low concentration of YM155, the transcription level of MDM2 in p53 wild type tumor cells increased. YM155, as a target inhibitor of survivin, could specifically decrease the expression of survivin. Conclusion: 1.YM155 can increase the sensitivity of tumor cells to paclitaxel. The difference of sensitivity of tumor cells to YM155 in different state of 2.p53 is due to the regulation of p53 dependent MDM2.
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R730.53

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4 王U，

本文編號：2488810