【摘要】：背景食管癌在我國(guó)人群中常見的惡性腫瘤之一,目前關(guān)于食管癌的發(fā)病率呈下降趨勢(shì),其病死率在惡性腫瘤相關(guān)疾病的病死率第6位。在我國(guó)食管癌具有顯著的地域性分布差異和家族聚集性現(xiàn)象,提示環(huán)境因素、飲食因素和家屬遺傳因素可能在食管癌的發(fā)生過程中起一定的作用。目前對(duì)于環(huán)境、飲食和遺傳在食管癌的發(fā)生過程中的確切意義,孰重孰輕尚無準(zhǔn)確的結(jié)論。食管癌有地域聚集的特點(diǎn),從地中海地區(qū)到日本,橫斷地球的亞熱帶都有食管癌高發(fā)區(qū),但總體說來,食管癌的病因尚不明確,已提出的病因有:1.吸煙、飲酒、熱食、熱飲、口腔不結(jié)、食管粗糙、進(jìn)食過快等因素引起的慢性炎癥可能與發(fā)病有關(guān)。2.有家族聚集傾向。3.真菌,在食管鱗癌高發(fā)區(qū)的糧食中,對(duì)患者進(jìn)行消化道活檢或切片的標(biāo)本,均可以分離出多種真菌,其中一些真菌有致癌作用,一些真菌可以促進(jìn)亞硝胺及前體的形成,更易促進(jìn)癌腫的發(fā)生。4.微量元素在食管鱗癌高發(fā)區(qū)的飲食中缺少,比如鉬、鐵、鋅、氟等在飲食和飲水中含量均偏低;維生素A、維生素B和維生素C的缺乏;尤其是動(dòng)物蛋白、新鮮蔬菜、水果攝入量不足,食管癌高發(fā)區(qū)患者的功能特點(diǎn)。5.在高發(fā)區(qū)的膳食、飲水、酸菜甚至患者唾液中,亞硝酸鹽含量均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于低發(fā)去。食管黏膜長(zhǎng)期接觸亞硝胺后,其上皮出現(xiàn)不典型增生、重度不典型增生,最終發(fā)展為癌。在中國(guó)對(duì)食管癌進(jìn)行分析得出,食管癌高發(fā)于農(nóng)村、數(shù)代常居住在同一地區(qū)、流動(dòng)性小和環(huán)境飲食相似。在食管癌的高發(fā)地區(qū),中國(guó)等亞洲國(guó)家以鱗狀細(xì)胞癌為主;在歐洲和美洲國(guó)家食管癌以腺癌為主,鱗癌主要發(fā)生在黑人、吸煙及飲酒人群。雖然近年來國(guó)內(nèi)一些流行病學(xué)研究顯示,食管癌的發(fā)生和死亡率有所下降,但降低趨勢(shì)并不是很明顯,在國(guó)內(nèi)食管癌的高發(fā)地區(qū),食管癌的發(fā)生率及死亡率仍居國(guó)內(nèi)惡性腫瘤的前列�，F(xiàn)在食管癌的治療手段主要有手術(shù)、化療和放療。據(jù)回顧性研究發(fā)現(xiàn)雖然手術(shù)仍然是治療食管癌最有效的手段,但是食管癌早期癥狀不明顯,在患者出現(xiàn)癥狀后去就醫(yī)時(shí),多數(shù)患者已進(jìn)入中后期,錯(cuò)過了通過手術(shù)治療的最佳時(shí)期。研究表明,食管癌總體生存率約為20%左右,而早期食管癌的生存率可達(dá)到90%以上。因此研究食管癌的發(fā)生,為其提供早期預(yù)防和治療是很有現(xiàn)實(shí)意義的。目前認(rèn)為,惡性腫瘤是在蛋白和基金水平引起的一種疾病,因此惡性腫瘤的靶向治療已成為現(xiàn)今研究的熱點(diǎn)。目前盡管對(duì)MAGEs的研究機(jī)制是有限的,但有越來越多的證據(jù)表明其與其他蛋白具有相互作用,尤其是E3泛素連接酶。MAGE-A2、-A3、-A6、和-C2綁定TRIM28/KAP1泛素連接酶。MAGE-C2可能通過TRIM28/KAP1和ATM的復(fù)雜通路增加TRIM28/KAP1的磷酸化和提高DNA雙鏈斷裂后的修復(fù)。目前的研究成果已經(jīng)表明,MAGE綁定可以增強(qiáng)TRIM28/KAP1泛素連接酶活性抑制p53,導(dǎo)致其依賴的蛋白酶體退化。在野生型p53的存在,敲除MAGE-A基因可增加p53招募到目標(biāo)激活者,增加p53mRNA轉(zhuǎn)錄水平。也有研究表明MAGE-A綁定p53 DNA可以直接阻礙其轉(zhuǎn)錄活性。此外,MAGE-As和-C2可能通過下調(diào)p53的活性阻礙乙�；饔肹24]在早幼粒細(xì)胞白血病(PML)核體通過招募HDAC3和阻斷p300介導(dǎo)的PML乙酰化。然而,在癌癥中MAGE-As的相關(guān)性并不局限于調(diào)節(jié)p53功能范圍。在多種腫瘤類型中,MAGE-A3和MAGE-A6與p53突變狀態(tài)并不相關(guān)。最近研究表明,MAGE-A3-REIM28和MAGE-A6-TRIM28連接酶復(fù)合物可以泛素化作為主細(xì)胞能量傳感器和調(diào)節(jié)腫瘤抑制基因AMPK的α催化亞基(PRKAA1)。這種結(jié)論導(dǎo)致AMPK降解和腫瘤中AMPK蛋白水平的降低。此外通過MAGE-A3和MAGE-A6的AMPK下調(diào)導(dǎo)致自噬水平的顯著降低和mTOR信號(hào)上調(diào)[15],這可能為早期腫瘤形成和生長(zhǎng)提供最佳環(huán)境。重要的是,AMPK激動(dòng)劑的使用顯著減少M(fèi)AGE-A6介導(dǎo)的錨定非依賴性生長(zhǎng)體外。因?yàn)锳MPK激動(dòng)劑(例如二甲雙胍)和mTOR抑制劑(例如依維莫司)已經(jīng)在臨床中使用,這些結(jié)果的直接適用的點(diǎn)可能是這些藥物利用MAGE-A3和MAGE-A6作為有效使用的生物標(biāo)記。MAGE-A11在I型MAGE中是獨(dú)特的,因?yàn)橐阎鋮⑴c前列腺中激素信號(hào)的調(diào)節(jié)。MAGE-A11與雄激素受體(AR)的N-末端FXXLF基序的結(jié)合促進(jìn)SRC/p160共激活劑結(jié)合。AR的轉(zhuǎn)錄活性也通過表皮生長(zhǎng)因子(EGF)介導(dǎo)的MAGE-A11的磷酸化和泛素化增強(qiáng)。除了調(diào)節(jié)激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),在應(yīng)激條件下(例如當(dāng)腫瘤超過它們的血液供應(yīng)時(shí))MAGE-A11可以通過穩(wěn)定HIF-1α水平在調(diào)節(jié)腫瘤的存活中起作用,可能結(jié)合并抑制PHD2,一種脯氨酰4-羥化酶,其調(diào)節(jié)HIF-1α的穩(wěn)定性。以討論相關(guān)作用機(jī)制,尋找食管癌治療的新靶點(diǎn)。目的探討在人食管鱗狀細(xì)胞癌中MAGE-A9中的表達(dá)及臨床意義,以尋求食管癌靶向治療的新靶點(diǎn)。方法經(jīng)免疫組化檢測(cè)食管鱗狀細(xì)胞癌癌組織和正常組織中MAGE-A9的表達(dá),采用Wilcoxon非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析其表達(dá)水平,并通過x~2檢驗(yàn)其與臨床病理特征的相關(guān)性。實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-qPCR)方法分析食管鱗狀細(xì)胞癌癌組織和正常組織中MAGE-A9表達(dá)的水平。采用Kaplan-Meier方法分析MAGE-A9的表達(dá)與食管鱗狀細(xì)胞癌患者生存期之間的關(guān)系,兩組曲線的比較用Log-rank(時(shí)序)檢驗(yàn)。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析各個(gè)協(xié)變量的聯(lián)合效應(yīng)。結(jié)果1.MAGE-A9在正常食管粘膜不表達(dá)或者高度限制表達(dá),但是在食管鱗狀細(xì)胞癌中,以細(xì)胞質(zhì)的高表達(dá)為主。免疫組化染色結(jié)果顯示食管鱗狀細(xì)胞癌組織中MAGE-A9蛋白染色指數(shù)((?)±S=3.62±0.276)高于正常食管組織中染色指數(shù)((?)±S=0.30±0.119),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.000)。MAGE-A9與臨床病理特征的關(guān)系中顯示,其表達(dá)與吸煙(P=0.002),腫瘤大小(P=0.016),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.004)相關(guān)。2.RT-qPCR結(jié)果顯示食管鱗狀細(xì)胞癌中MAGE-A9 mRNA表達(dá)((?)±S=0.722±0.075)高于正常食管組織中的表達(dá)((?)±S=0.223±0.067),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。3.Cox回歸分析顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(p=0.015)及MAGE-A9的陽性表達(dá)(P=0.037)是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。4.生存分析顯示MAGE-A9高表達(dá)預(yù)示患者生存時(shí)間較短。結(jié)論MAGE-A9在食管鱗癌組織中表達(dá)增高且以細(xì)胞質(zhì)表達(dá)為主,其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。伴有MAGE-A9陽性表達(dá)患者的3年生存率明顯低于陰性表達(dá)患者,據(jù)此認(rèn)為MAGE-A9可以作為評(píng)估患者預(yù)后的分子生物學(xué)指標(biāo)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.1

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本文編號(hào)：2435696