【摘要】：溶血磷脂酸(LPA)是一種具有生物活性的磷脂小分子,能夠通過細胞膜表面的六個受體(LPAR1-6)介導細胞信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)一系列生理藥理過程,并與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展等病理過程密切相關(guān)。Warburg效應顯示,腫瘤具有酸性微環(huán)境,且可以在該環(huán)境下保持其正常生命活動。而酸性脅迫下腫瘤細胞抗凋亡的具體機制還不清楚。我們的研究已證實LPAR2在胃癌細胞中高表達,并且誘導MCT4的分子伴侶CD147高表達。結(jié)合LPA的作用以及LAPR2高表達的特征,本研究旨在探索LPA/LPAR2是否是胃癌細胞能夠抵抗酸性脅迫的原因之一及其調(diào)控該過程的具體機制。我們利用Caspase3/7活性檢測、胞內(nèi)乳酸測定和Western Blot等方法分別檢測了酸性脅迫下細胞凋亡情況、胞內(nèi)乳酸含量變化和抗凋亡相關(guān)蛋白表達量的影響;通過干擾LPAR2和MCT4來-進一步探索其對這些指標的影響。結(jié)果顯示酸性脅迫下導致CaspaSe3/7活性增強,抗凋亡相關(guān)蛋白ERK-MAP、Akt的表達量降低,胞內(nèi)乳酸含量降低。而LPA可以通過LPAR2抑制Capspase3/7的活性,上調(diào)ERK-MAP、Akt的蛋白表達量;同時發(fā)現(xiàn)酸性脅迫下,LPA可以通過LPAR2誘導MCT4高表達,提高排酸能力。結(jié)論:1)LPA是通過LPA2受體/Gi-ERK-MAP誘導CD147/MCT4高表達來抵抗酸性導致的胃癌細胞凋亡;2)LPA是通過LPA2受體誘導CD147/MCT4高表達提高排酸能力來緩解酸性對Akt磷酸化的抑制作用和抑制Caspase3/7的活性,進一步抵抗由酸性引起的細胞凋亡�？梢奓PAR2可以作為胃癌治療戰(zhàn)略中潛在的靶位點。
[Abstract]:Lysophosphatidic acid (LPA) is a small molecule of phospholipid with biological activity, which can regulate a series of physiological and pharmacological processes through cell signal transduction mediated by six receptors (LPAR1-6) on the surface of cell membrane. The Warburg effect shows that the tumor has an acidic microenvironment and can maintain its normal life activity in this environment. However, the mechanism of anti-apoptosis of tumor cells under acid stress is unclear. Our study has confirmed that LPAR2 is highly expressed in gastric cancer cells and induces the overexpression of CD147, the molecular chaperone of MCT4. Combined with the role of LPA and the high expression of LAPR2, this study aims to explore whether LPA/LPAR2 is one of the reasons why gastric cancer cells can resist acid stress and the specific mechanism of regulating this process. We used Caspase3/7 activity assay, intracellular lactic acid assay and Western Blot methods to detect the apoptosis of cells under acid stress, the changes of intracellular lactic acid content and the expression of anti-apoptosis-related proteins. By interfering with LPAR2 and MCT4-to further explore their impact on these indicators. The results showed that the activity of CaspaSe3/7 was increased, the expression of anti-apoptosis-related protein ERK-MAP,Akt was decreased and the content of intracellular lactic acid was decreased under acid stress. LPA could inhibit the activity of Capspase3/7 and up-regulate the expression of ERK-MAP,Akt protein through LPAR2, and LPA could induce the high expression of MCT4 through LPAR2 and enhance the ability of acid excretion under acid stress. Conclusion: 1) LPA can induce the high expression of CD147/MCT4 through LPA2 receptor / Gi-ERK-MAP to resist the apoptosis of gastric cancer cells induced by acid; 2) LPA attenuates the inhibition of Akt phosphorylation and the activity of Caspase3/7 by inducing the high expression of CD147/MCT4 by LPA2 receptor to increase the ability of acid excretion, and further resists the apoptosis induced by acid. Therefore, LPAR2 can be used as a potential target in the strategy of gastric cancer treatment.
【學位授予單位】：內(nèi)蒙古大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.2

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