【摘要】：背景： 結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）是胃腸道中較為常見的一種惡性腫瘤，早期可以沒有明顯的臨床癥狀，隨著時間的推移及腫瘤的不斷生長繼而出現(xiàn)排便習慣的改變，腹痛的癥狀等，進一步加重可導致全身性的改變。在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，其發(fā)病率和病死率位居第四位。 大腸癌是一種比較常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居世界第三位。其發(fā)病率以北美、大洋洲最高，亞非拉國家較低，僅在歐洲，2002年就有超過37萬人發(fā)生該病，占全部癌癥的12%，大約20萬人死于此病。在中國，我國結(jié)直腸癌發(fā)病年齡較歐美提前大約10年以上；在我國的一些大城市，近年來其發(fā)病率男性高于女性，男性發(fā)病率約為女性的1.3倍。大腸癌目前正在快速的發(fā)展，在一些大中型城市中尤為嚴重。 結(jié)腸癌是多基因參與，，多步驟，多分子事件疊加的復(fù)雜過程。內(nèi)因及外因不斷的相互作用，不斷發(fā)展，導致腫瘤的發(fā)生。外因基本上是物理、化學以及生物源性因素，內(nèi)因為基因的不穩(wěn)定性，來源于遺傳的和獲得性兩方面，包括細胞微環(huán)境不穩(wěn)定、染色體及相關(guān)微衛(wèi)星不穩(wěn)定。從最早發(fā)現(xiàn)的與腺瘤發(fā)生的及抑癌基因在APC基因和C-myc基因開始，大量腺瘤相關(guān)基因在瘤發(fā)展到結(jié)直腸癌的長期過程中不斷的被發(fā)現(xiàn)，。最早發(fā)現(xiàn)的與腺瘤早期發(fā)生相關(guān)的是APC基因和C-myc基因。事件。癌變除發(fā)生于腺瘤外，也可發(fā)生于平坦黏膜，參與到這一增生過程當中的分子事件可以歸納為2類，即起顯性作用的原癌基因與起隱形作用的抑癌基因。①顯性作用的原癌基因：一般為正調(diào)節(jié)因子，與細胞的正常生長有關(guān)。癌基因激活的一個重要機制為基因突變。c-myc基因：對調(diào)控正常的細胞增殖有著非常重要的作用。因為在一些生長快速的細胞中可見其高表達。是一種反式作用因子，發(fā)生在腺瘤前階段，定位于8q24區(qū)段。Ras基因：在1cm結(jié)直腸腺瘤中，檢測到Ras基因家族點突變發(fā)生率約為10%，1cm結(jié)直腸腺瘤中，檢測到Ras基因家族點突變發(fā)生率約為50%，且隨著不典型增生的嚴重程度的增加其突變率也有所增高，因此此基因突變率可以用來監(jiān)測腺瘤是否會發(fā)生惡變。其突變率的高低也可以用來推測腫瘤的愈后情況。隨著技術(shù)的發(fā)展，我國在33%的結(jié)直腸癌患者的糞便中尋及到突變的ras基因片段。這可以作為一種分子診斷的工具。②隱性作用的抑癌基因：抑癌基因是一種負向調(diào)節(jié)因子，兩個等位基因都存在突變時其功能及表型出現(xiàn)改變，細胞的增生出現(xiàn)紊亂，細胞分化出現(xiàn)異常，繼而導致癌變出現(xiàn)。僅單一的等位基因突變時其功能及表型不會出現(xiàn)上述的改變。APC基因：APC基因位于5q21。最早是在FAP中發(fā)現(xiàn)的，F(xiàn)AP即家族性腺瘤性息肉病，其是一種染色體顯性遺傳病。APC表達的蛋白產(chǎn)物對維持正常的腸上皮細胞穩(wěn)定性具有重要的作用。其基因缺失亦可出現(xiàn)在散發(fā)的結(jié)直腸癌患者當中。MCC(mutated in colorectal cancer)基因的突變：MCC基因也位于5q2l，于1991年由Voglstein發(fā)現(xiàn)。與APC基因位點接近。MCC是一種腫瘤抑制基因。其基因突變常見于散發(fā)結(jié)直腸癌。其突變發(fā)生率約為35%-45%。G-C堿基上的突變較為常見。有研究表明，MCC能抑制腫瘤細胞生長速度，以及腫瘤細胞集落形成。DCC(deleted in colorectal cancer)基因缺失或突變：DCC基因位于18q21，超過70kD。DCC功能的丟失，可致細胞間接觸能力下降、粘附能力差，可導致癌細胞去分化及轉(zhuǎn)移。p53基因：它是到目前為止，研究得最多的1個抑癌基因，其與各種不同種類腫瘤相關(guān)。人p53基因位于17p13.1，分子量為53kD。75%結(jié)腸癌可出現(xiàn)17q雜合性丟失和或點突變，而在腺瘤中約有10%出現(xiàn)此情況。P53基因突變可出現(xiàn)在多種腫瘤中，如結(jié)直腸癌、肺癌、食道癌等。在結(jié)直腸癌中約半數(shù)以上的P53點突變涉及到175、248、273密碼子。其LOH多發(fā)生在腫瘤晚期。 基因多態(tài)性研究目前正越來越多地受到重視。其可以從基因水平闡述為什么同一疾病在同一人群中的表現(xiàn)不同，為什么同一人群患同一疾病的易感性不同，為什么同一藥物在同一人群中的治療效果不同等等問題。其作用是闡明基因與表型之間的關(guān)系。 ERCC1是DNA損傷修復(fù)基因，是核苷酸切除修復(fù)（NER）途徑的限速酶，NER是DNA修復(fù)通路之一。NER可以識別修復(fù)紫外線損傷的及化學藥物損傷的DNA雙鏈螺旋結(jié)構(gòu)。NER通過解開受損部分DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，切除受損部分，重新合成受損部分使其鏈接于未受損的DNA結(jié)構(gòu)上。ERCC1基因位于人類第19號染色體q13.2-q13.3上，全長約為15kb。XPF基因位于人類第16號染色體p13.12上，全長約為28.2kb，由11個外顯子所組成，核苷酸切除修復(fù)過程需要XPF的參與。ERCC l與XPF （DNA修復(fù)酶缺乏互補基因F）在核苷酸切除修復(fù)途徑中，其表達的產(chǎn)物緊密結(jié)合形成異二聚體，作為一個整體出現(xiàn)，可以識別損傷部位，切除DNA的5’端部分，并將重新合成的DNA雙鏈鏈接于未受損的部分。在此過程中，這種異二聚體還可以起到調(diào)節(jié)切除修復(fù)速度的作用。 目的： 本課題針對中國人群，采用病例對照研究方法，分析我國大腸癌發(fā)病有關(guān)的危險因素，并將分子生物學技術(shù)和傳統(tǒng)的流行病學研究方法相結(jié)合，從分子水平研究ERCC1與XPF基因多態(tài)性與大腸癌易感性的關(guān)系，以及基因與吸煙因素之間的交互作用，為制訂大腸癌的綜合防制措施提供科學依據(jù)。 方法： 本研究選取在吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院2011年1月-2012年12月住院204例大腸癌患者，年齡在37-78歲范圍；同時選取204例體檢中心健康自愿者作為對照，年齡在32-67歲間。所有參與者均獲取知情同意并簽字。對ERCC1與XPF基因多態(tài)性與大腸癌患病風險進行相關(guān)性分析，同時對吸煙與其易感性進行相關(guān)性分析。 結(jié)果： 1.在納入204例大腸癌患者中，其平均年齡為56.28±13.70歲，年齡范圍在37-78歲，少于60歲患者占人數(shù)的58.82%，其中男性患者79例，女性患者125例；健康對照組人數(shù)為204例，平均年齡是55.83±16.35歲，年齡范圍在32-67歲，其中男性79例，女性125例。直腸癌與患者的吸煙史有著密切的相關(guān)性(OR=1.54,95%CI=1.003-2.37)，但與飲酒史則無此統(tǒng)計學差異。 2. ERCC1rs3212986, rs2298881和rs11615基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡遺傳平衡定律(P0.05)，其三種SNP中的MAF與NCBI中的dbSNP數(shù)據(jù)庫中所描述的普通中國人特征類似，并且三種SNP的MAF均大于10%。 3. XPF rs6498486基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡遺傳平衡定律(P0.05)，其其SNP中的MAF與NCBI中的dbSNP數(shù)據(jù)庫中所描述的普通中國人特征類似，并且其SNP的MAF均大于10%。 4.分析發(fā)現(xiàn)ERCC1rs3212986與GG基因型比較，TT基因型和T等位基因大腸癌發(fā)病風險略微增高(95%CIs為1.93(0.96-3.94)與1.49(0.95-2.13)，ERCC1rs11615TT和T等位基因大腸癌發(fā)病風險一些增高(95%CIs為1.59(0.96-2.98)和142(0.97-2.26)。 5. XPF的rs2276466和rs6498486與大腸癌發(fā)病風險無相關(guān)性。 6.對rs3212986和rs11615多態(tài)性與大腸癌患者的吸煙史進行分析發(fā)現(xiàn)，rs3212986TT基因型的大腸癌患者吸煙情況與疾病風險更為密切(OR=4.09,95%CI=1.35-13.28)。rs3212986基因型的患者吸煙情況與疾病風險有著顯著的相關(guān)性（P=0.02）。而rs11615則無此情況。 結(jié)論： 在中國人群中ERCC1rs3212986和rs11615基因多態(tài)性與大腸癌發(fā)病風險有相關(guān)性，rs3212986與吸煙史人群的相關(guān)性更為顯著。
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【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.34

【參考文獻】

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本文編號：2334887