【摘要】：各種不同細胞因子的產(chǎn)生及之間的相互作用是腫瘤生長環(huán)境的一大特點。常見的細胞因子包括IFN-γ,IL-1β, IL-6, IL-11, TGF-β, TNF-α和VEGF等。其中TGF-β是典型的具有多種功能的細胞因子,它能夠調(diào)控細胞凋亡,抑制細胞生長,并具有免疫監(jiān)察等作用。可能正是因為TGF-β的這些抑癌作用,科研人員發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中它處于失活狀態(tài),如結直腸癌、胰腺癌以及胃癌等。但在乳腺癌、前列腺癌和皮膚癌等一些癌癥中TGF-β通路則保持完整,發(fā)生突變的幾率很小,而只是其生長抑制功能喪失。表明在這些腫瘤細胞中存在另外的機制導致TGF-β通路發(fā)生變化。IL-6, IL-11和VEGF也是腫瘤環(huán)境中典型的細胞因子,STAT3是它們共同的轉(zhuǎn)錄因子,參與調(diào)控通路下游基因的表達。除此之外,STAT3還能介導EGFR通路,該途徑在腫瘤生長中常處于過度激活狀態(tài)。在本課題中,我們證明了生長因子EGF以及細胞因子IL-6對TGF-β通路的抑制作用。將細胞中的STAT3基因敲減后,TGF-p通路的活性得以增強,同時EGF和IL-6通路對它的抑制作用也被削弱了,而STAT3C的過量表達減弱了細胞對TGF-β信號的響應,表明EGF和IL-6是通過STAT3對TGF-β通路進行負向調(diào)控的。通過進一步研究,我們發(fā)現(xiàn)STAT3和Smad3存在直接的相互作用,導致Smad3和DNA以及Smad4結合能力下降,也因此抑制了TGF-β通路的信號轉(zhuǎn)導。綜上所述,我們的研究首次發(fā)現(xiàn)了STAT3能夠結合于Smad3,使其轉(zhuǎn)錄活性下降,從而導致了STAT3對TGF-β信號的抑制。我們的結果同時說明了癌癥中過度激活的STAT3會引起細胞對TGF-β信號響應的減弱,而這可能是它促進癌癥發(fā)展的原因之一。相應地,若能降低STAT3的活性,我們可以提高細胞對TGF-β信號響應的敏感程度,從而達到干擾腫瘤生長的目的。因此,我們的工作為癌癥治療的發(fā)展提供了一種新思路,并為后期藥物的設計提供了新靶點。
[Abstract]:The production and interaction of various cytokines is a major feature of tumor growth environment. Common cytokines include IFN- 緯, IL-1 尾, IL-6, IL-11, TGF- 尾, TNF- 偽 and VEGF. TGF- 尾 is a typical cytokine with many functions. It can regulate cell apoptosis, inhibit cell growth, and have immune monitoring. Perhaps because of these anti-cancer effects of TGF- 尾, researchers have found it inactivated in a variety of cancers, such as colorectal cancer, pancreatic cancer and stomach cancer. But in some cancers, such as breast cancer, prostate cancer and skin cancer, the TGF- 尾 pathway remains intact, with little chance of mutation and only a loss of growth inhibition. IL-6, IL-11 and VEGF are typical cytokines in tumor environment, and STAT3 is their common transcription factor. Participate in the regulation of downstream gene expression. In addition, STAT3 also mediates the EGFR pathway, which is often overactivated in tumor growth. In this study, we demonstrated the inhibitory effect of growth factor EGF and cytokine IL-6 on TGF- 尾 pathway. After knockout of the STAT3 gene in the cell, the activity of the TGF-p pathway was enhanced, and the inhibitory effect of the EGF and IL-6 pathway on it was also weakened, while the over-expression of STAT3C weakened the response of the cell to TGF- 尾 signal. It is suggested that EGF and IL-6 negatively regulate TGF- 尾 pathway through STAT3. Through further study, we found that there is direct interaction between STAT3 and Smad3, which leads to the decrease of binding ability of Smad3, DNA and Smad4, and thus inhibits the signal transduction of TGF- 尾 pathway. In conclusion, our study found for the first time that STAT3 could bind to Smad3, and reduce its transcriptional activity, which led to the inhibition of TGF- 尾 signal by STAT3. Our results also suggest that over-activated STAT3 in cancer may cause a decrease in the response of cells to TGF- 尾 signals, which may be one of the reasons it promotes the development of cancer. Accordingly, if we can reduce the activity of STAT3, we can increase the sensitivity of cells to TGF- 尾 signal response, thus interfering with the growth of tumor. Therefore, our work provides a new idea for the development of cancer treatment and a new target for the later drug design.
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R730.5

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 陳偉 ,付小兵 ,盛志勇;Review of current progress in the structure and function of Smad proteins[J];Chinese Medical Journal;2002年03期

2 王啟偉;Smad蛋白信號網(wǎng)絡[J];國外醫(yī)學(分子生物學分冊);2003年04期

3 張遠強,胡靜,劉新平,許若軍;EXPRESSION AND LOCALIZATION OF SMAD4 PROTEIN IN RAT TESTIS DURING THE POSTNATAL DEVELOPMENT[J];Chinese Medical Sciences Journal;2003年03期

4 徐新保,冷希圣,何振平,梁志清,林凱,魏玉華,于鑫,彭吉潤;Inhibitory effect of retroviral vector containing anti-sense Smad_4 gene on Ito cell line, LI90[J];Chinese Medical Journal;2004年08期

5 鄭啟新;王運濤;郭曉東;;Wild-type Smad3 Gene Enhances the Osteoblastic Differentiation of Rat Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells in Vitro[J];華中科技大學學報(醫(yī)學英德文版);2005年06期

6 王運濤,鄭啟新,郭曉東,吳永超,郝杰;Influence of Exogenous TGFβ_1 on the Expression of Smad2 and Smad3 in Rat Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells[J];華中科技大學學報(醫(yī)學英德文版);2005年01期

7 ;HSP70 decreases receptor-dependent phosphorylation of Smad2 and blocks TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition[J];遺傳學報;2011年03期

8 ;Berbamine inhibits proliferation and induces apoptosis of KU812 cells by increasing Smad3 activity[J];Journal of Zhejiang University-Science B(Biomedicine & Biotechnology);2011年07期

9 尚政軍;修復相關基因Smad3的研究進展[J];國外醫(yī)學(分子生物學分冊);2001年05期

10 楊曉 ,孫彥洵 ,周江 ,黃培堂 ,黃翠芬 ,徐曉玲 ,李翠玲 ,GotayJessica ,陳林 ,鄧初夏;Establishment of murine Smad5 double knockout ES cells and the studies on their properties[J];Science in China(Series C:Life Sciences);2001年02期

相關會議論文 前10條

1 霍艷英;李剛;胡迎春;周平坤;吳德昌;;THE SIGNIFICANCE OF SMAD7 IN TGF-β-MEDIATED SMADS AND ERK/MAPK SIGNAL PATHWAY IN RADIATION-INDUCED TUMORIGENIC HUMAN BRONCHIAL EPITHELIAL CELLS[A];海峽兩岸第三屆毒理學研討會論文摘要[C];2005年

2 張素平;張然;陳峰;張麗霞;陳曄光;;Smad7 antagonises TGF-β signaling in the nucleus[A];中國細胞生物學學會2005年學術大會、青年學術研討會論文摘要集[C];2005年

3 王劍;楊曉;;Gene expression profile in cardiomyocyte-specific Smad4 knock-out mice[A];中國遺傳學會第八次代表大會暨學術討論會論文摘要匯編（2004-2008）[C];2008年

4 劉昭廷;王強;孟安明;;基因組水平上受斑馬魚Smad2調(diào)控的靶基因[A];“細胞活動 生命活力”——中國細胞生物學學會全體會員代表大會暨第十二次學術大會論文摘要集[C];2011年

5 ;HSP70 decreases receptor-dependent phosphorylation of Smad2 and blocks TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition[A];“細胞活動 生命活力”——中國細胞生物學學會全體會員代表大會暨第十二次學術大會論文摘要集[C];2011年

6 ;Maternal Smad3 Deficiency Compromises Decidualization in Mice[A];“細胞活動 生命活力”——中國細胞生物學學會全體會員代表大會暨第十二次學術大會論文摘要集[C];2011年

7 Jingmin Zhao;Jia Wang;Jun Yu;;Inhibitory role of Smad7 in hepatocarcinogenesis in mice and in vitro[A];中華醫(yī)學會第十六次全國病毒性肝炎及肝病學術會議論文匯編[C];2013年

8 Bensoussan D.;Stoltz J.F.;de Isla N;;Differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells induced by biaxial tension involves Smad3 activation[A];中國生理學會第23屆全國會員代表大會暨生理學學術大會論文摘要文集[C];2010年

9 ;Function of TGF-β/Smad4 Signaling in the Maintenance of Tissue Homeostasis[A];中國的遺傳學研究——遺傳學進步推動中國西部經(jīng)濟與社會發(fā)展——2011年中國遺傳學會大會論文摘要匯編[C];2011年

10 楊曉;;Targeted disruption of Smad4 in mouse epidemis results in failure of hair follicle cycling and formation of skin tumors[A];中國遺傳學會七屆一次青年研討會暨上海高校模式生物E——研究院第一屆模式生物學術研討會論文匯編[C];2005年

相關重要報紙文章 前2條

1 記者 李天舒;先天性心臟病病因被發(fā)現(xiàn)[N];健康報;2009年

2 通訊員 俞志新　記者 李水根;骨碎補總黃酮可以促進骨形成[N];健康報;2010年

相關博士學位論文 前10條

1 黎錦;氨氯地平通過調(diào)節(jié)Smad的表達防止腎臟纖維化[D];武漢大學;2014年

2 張俊文;TGF-β信號通路中兩個與TβRI相互作用蛋白的功能研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2012年

3 胡祥鵬;復方芪參提取物調(diào)控TGF-β/Smad信號及miR-145、miR-21表達發(fā)揮抗肝纖維化—肝細胞癌作用[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

4 徐濤;NLRC5通過NF-κB與TGF-β1/Smad通路調(diào)控肝星狀細胞炎癥因子分泌和纖維化的功能及其機制研究[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

5 徐洪杰;回轉(zhuǎn)條件下成骨細胞微絲對BMP2信號傳導的調(diào)控[D];西北工業(yè)大學;2015年

6 黃闖;FTY-720調(diào)節(jié)去勢大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞成骨分化Smad信號通路的機制研究[D];第四軍醫(yī)大學;2015年

7 王加紅;IL-6對TGF-β1/Smad3信號通路介導缺血心肌重構的影響及作用機制[D];山東大學;2015年

8 田彥;三步序貫法對激素依賴型哮喘患者及激素撤減過程中氣道重塑模型大鼠TGF-β_1/Smad信號通路的影響[D];北京中醫(yī)藥大學;2016年

9 計磊;突變體p53與生長轉(zhuǎn)化因子β信號在肺癌發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移擴散中的作用[D];華東師范大學;2015年

10 牛立慢;TGF-β1/Smad3在四氯化碳誘導小鼠急性肝損傷中的表達及其作用研究[D];吉林大學;2016年

相關碩士學位論文 前10條

1 林琳;SnoN蛋白在RPE細胞TGF-β/Smad信號通路中的作用[D];福建醫(yī)科大學;2015年

2 丁雪峰;芪藶強心提取物阻斷Smad3信號通路抑制血管緊張素Ⅱ誘導的心臟成纖維細胞轉(zhuǎn)分化的機制研究[D];川北醫(yī)學院;2015年

3 李祥亭;N-乙酰半胱氨酸對大鼠肺纖維化模型肺組織Smad家族基因表達的影響[D];遵義醫(yī)學院;2015年

4 李鑫靜;Smad4、Kindlin-2和Anxa2基因在胃癌組織中的表達及臨床病理意義[D];福建醫(yī)科大學;2015年

5 汪呈;靶向Smurf1 HECT結構域的小分子抑制劑的細胞學水平驗證[D];石河子大學;2015年

6 田茜華;補腎法、疏肝法對體外培養(yǎng)IVF-ET患者卵巢顆粒細胞中ACTA及其Smads信號通路的影響[D];河北醫(yī)科大學;2015年

7 李春杰;新生大鼠高氧性肺損傷肺組織中Smad3及PPAR-γ的蛋白和mRNA表達及羅格列酮的干預作用[D];蘇州大學;2015年

8 孫景英;CXCL9和Smad3的表達與新疆維吾爾族銀屑病發(fā)病關系的研究[D];石河子大學;2015年

9 黃海平;MiR-145通過靶向作用于Smad3抑制鼻咽癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[D];蘇州大學;2015年

10 劉昌偉;Smad2通過抑制TGF-β1/Smad3介導的膠原合成在肝纖維化中起保護作用[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

，

本文編號：2299181