【摘要】：在抗腫瘤療法的研究中,有多種因素制約著其發(fā)展:(1)最主要的問題是抗腫瘤制劑在體內(nèi)的靶向性較低,易引起嚴(yán)重的全身毒副作用;(2)藥物從載體的釋放過程,通常是緩慢且不可控的;(3)單一療法并非對腫瘤具有普適性,且難以實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全消除;(4)在治療過程中,通常需要結(jié)合診斷手段判斷腫瘤的位置、大小,并監(jiān)測治療成分在體內(nèi)的分布情況。為了克服以上限制因素,本研究采用金納米棒(Gold Nanorods,GNR)與載體共同給藥,使其在光熱作用下加強(qiáng)增強(qiáng)滲透和保留(Enhanced Permeability and Retention,EPR)效應(yīng)的被動靶向作用;此外,一種低pH嵌入肽鏈(pH(Low)Insertion Peptide,pHLIP)被用于修飾載體,在腫瘤的酸性微環(huán)境下發(fā)揮主動靶向作用。在載體靶向聚集于腫瘤部位后,采用光作為無刺激可穿透的遠(yuǎn)程調(diào)控誘導(dǎo)源,結(jié)合應(yīng)用近紅外(Near Infrared,NIR)光響應(yīng)型載體,在光熱劑的作用下提供熱能,實(shí)現(xiàn)光熱控制釋藥。整體研究內(nèi)容以單一療法如光熱治療(Photothermal Therapy,PTT)為基礎(chǔ),聯(lián)合應(yīng)用負(fù)載化學(xué)藥物或光敏劑的光熱響應(yīng)釋藥載體,實(shí)現(xiàn)PTT/化學(xué)治療或PTT/光動力治療(Photodynamic Therapy,PDT)多重協(xié)同治療體系。此外,本研究將具有不同成像機(jī)制的成像劑負(fù)載于光響應(yīng)載體上,如熒光物質(zhì),或直接作為載體使用,如金納米載體,實(shí)現(xiàn)診斷治療一體化的抗腫瘤體系。綜上所述,本研究分別設(shè)計(jì)以下兩種治療體系發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用:(1)本研究設(shè)計(jì)了基于GNR和溫敏性脂質(zhì)體(Thermosensitive Liposomes,TSL)的腫瘤靶向轉(zhuǎn)運(yùn)和靶位釋藥的抗腫瘤體系,在NIR光條件下,可以實(shí)現(xiàn)PTT、化學(xué)治療和活體熒光成像三重診斷治療目的;(2)本課題進(jìn)一步探究了一種新型NIR光誘導(dǎo)的三重響應(yīng)抗腫瘤體系,采用空心金納米球(Hollow Gold Nanospheres,HAuNS)表面吸附靶向多肽pHLIP和光敏劑二氫卟酚e6(Chlorin e6,Ce6),實(shí)現(xiàn)NIR光誘導(dǎo)下的PTT-藥物釋放-PDT的步進(jìn)式治療過程。
[Abstract]:In the research of antitumor therapy, there are many factors restricting its development: (1) the most important problem is the low targeting of antitumor agents in vivo, which is liable to cause serious systemic toxic side effects; (2) the release process of drugs from the carrier. Usually slow and uncontrollable; (3) monotherapy is not universal to the tumor, and it is difficult to completely eliminate the tumor; (4) in the course of treatment, the location and size of the tumor usually need to be judged in combination with diagnostic methods. The distribution of therapeutic components in vivo was monitored. In order to overcome the above limitations, gold nanorods (Gold Nanorods,GNR) and the carrier were used to enhance the passive targeting effect of enhanced permeation and retention of (Enhanced Permeability and Retention,EPR under photothermal action. A low pH intercalated peptide chain (pH (Low) Insertion Peptide,pHLIP) is used to modify the vector and play an active targeting role in the acidic microenvironment of the tumor. After the carrier was targeted at the tumor site, light was used as a non-stimulative and penetrating remote regulatory inducer, combined with the near-infrared (Near Infrared,NIR) photo-responsive carrier to provide thermal energy under the action of photothermal agent to realize the photothermal controlled drug release. Based on monotherapy such as photothermal therapy (Photothermal Therapy,PTT) and photothermal response drug delivery carrier loaded with chemotherapeutic agents or Guang Min, the system of PTT/ chemotherapy or PTT/ photodynamic therapy (Photodynamic Therapy,PDT) was realized. In addition, imaging agents with different imaging mechanisms were loaded on photoresponse carriers, such as fluorescent substances, or directly used as carriers, such as gold nano-carrier, to achieve an integrated anti-tumor system of diagnosis and treatment. To sum up, the following two treatment systems were designed to play synergistic antitumor effects: (1) in this study, the anti-tumor systems based on GNR and thermo-sensitive liposomes (Thermosensitive Liposomes,TSL) were designed for tumor targeted transport and target drug release. Under NIR light conditions, The aim of triple diagnosis of PTT, chemotherapy and in vivo fluorescence imaging can be achieved. (2) A novel NIR photo-induced triple response antitumor system is further explored. The surface adsorption targeting polypeptide (pHLIP) of hollow gold nanospheres (Hollow Gold Nanospheres,HAuNS) and Chlorin e6 (Chlorin e6) were used to realize the stepwise treatment of PTT- drug release-PDT induced by NIR.
【學(xué)位授予單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R73-3;O657.33

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本文編號：2265645