本文關(guān)鍵詞：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

·綜述·；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展；陳惠，渠景連，龔婕寧；(南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210046；［60%以摘要］惡性腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)生和演變；瘤轉(zhuǎn)移表現(xiàn)的腫瘤遺傳異質(zhì)性、失巢凋亡抗性、腫瘤休；［關(guān)鍵詞］現(xiàn)代醫(yī)學(xué)；惡性腫瘤；轉(zhuǎn)移機(jī)制；上皮間質(zhì)；瘤轉(zhuǎn)移是迫切需要解決的關(guān)鍵問題；有互通互補(bǔ)之處，本文對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制的現(xiàn)代；相關(guān)

·綜述·

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

陳惠，渠景連，龔婕寧

*

(南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210046)

［60%以摘要］惡性腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)生和演變過程中最危險(xiǎn)的階段，是惡性腫瘤患者死亡的首要原因，臨床上，“解剖和機(jī)上的惡性腫瘤患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)轉(zhuǎn)移。近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究取得突破性進(jìn)展，從單純的“種子與土壤”學(xué)說向?qū)W說邁進(jìn)，再向微環(huán)境學(xué)說、腫瘤干細(xì)胞學(xué)說深入，特別是新興的腫瘤干細(xì)胞學(xué)說成功解釋了惡性腫械”

瘤轉(zhuǎn)移表現(xiàn)的腫瘤遺傳異質(zhì)性、失巢凋亡抗性、腫瘤休眠等現(xiàn)象，為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的治療提供了更多新的靶點(diǎn)與診療思路。

［關(guān)鍵詞］現(xiàn)代醫(yī)學(xué)；惡性腫瘤；轉(zhuǎn)移機(jī)制；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；腫瘤干細(xì)胞惡性腫瘤是危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題之一，轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)生和演變過程中最危險(xiǎn)的階段，為新世紀(jì)人60%以上的惡性腫瘤患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)類的第一殺手，臨床上，已經(jīng)轉(zhuǎn)移。我國作為一個(gè)發(fā)展中大國，隨著工業(yè)化、城鎮(zhèn)化和人口老齡化進(jìn)程的加快，不良生活方式及環(huán)境污染等問導(dǎo)致惡性腫瘤轉(zhuǎn)移呈上升趨勢，因此，預(yù)防及抑制惡性腫題，

瘤轉(zhuǎn)移是迫切需要解決的關(guān)鍵問題。惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究經(jīng)歷了漫長的過程，逐漸趨于成熟完善，中西醫(yī)亦認(rèn)識(shí)、

有互通互補(bǔ)之處，本文對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以期為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的防治提供更多理論依成果進(jìn)行綜述，據(jù)及診療思路。1

相關(guān)學(xué)說

“解剖和機(jī)械”學(xué)說認(rèn)為，某些原位腫瘤細(xì)胞隨著血流或淋巴流在其最先到達(dá)臟器的毛細(xì)血管或毛細(xì)淋巴管發(fā)生機(jī)械性滯留，并穿過血管在局部增殖，從而形成轉(zhuǎn)移灶。1.2“種子與土壤”學(xué)說

［1］

“種子和土壤”英國學(xué)者Paget于1889年提出了學(xué)說，

件，如細(xì)胞遷移能力、侵襲能力、蛋白溶解酶活性、促凝血、促腫瘤血管生成等。DNA突變、染色體重排和表觀遺傳學(xué)改變構(gòu)成了腫瘤細(xì)胞基因組的內(nèi)在不穩(wěn)定性。細(xì)胞內(nèi)在的基因組不穩(wěn)定性和外部微環(huán)境適者生存的進(jìn)化選擇共同作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)正常內(nèi)環(huán)境的生長調(diào)控、免疫監(jiān)視和環(huán)境抑制產(chǎn)生抗性，在此基礎(chǔ)上發(fā)生連續(xù)突變和異常分化，形成腫瘤的異質(zhì)性，通過有絲分裂在細(xì)胞間世代傳遞，且轉(zhuǎn)移瘤往往比原發(fā)瘤中的細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的生長特性，細(xì)胞分裂指數(shù)增產(chǎn)生化療高。腫瘤的遺傳異質(zhì)性是腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視、抗性、形成轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的根源，是抗轉(zhuǎn)移治療中不可忽視的重要環(huán)節(jié)。1.4

失巢凋亡抗性

細(xì)胞的趨化性與趨觸性遷移皆依賴于細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)可以控制細(xì)胞遷移的速度與方向。真核細(xì)胞，除成熟血細(xì)胞外，大多須黏附于特定細(xì)胞外基質(zhì)上才能抑制凋亡而稱為錨著依賴性，上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞一旦脫離了細(xì)存活，

胞外基質(zhì)則會(huì)發(fā)生程序性死亡，這種因細(xì)胞與胞外基質(zhì)之間失去交互作用而誘導(dǎo)的凋亡形式稱為失巢凋亡

［3］

1.1“解剖和機(jī)械”學(xué)說

。因此，轉(zhuǎn)

指出腫瘤細(xì)胞（種子）只能在為其提供舒適環(huán)境的相對(duì)特異的器官組織（土壤）中才能生長繁殖。1.3

腫瘤遺傳異質(zhì)性Fidler等

［2］

移細(xì)胞必須對(duì)失巢凋亡以及凋亡本身產(chǎn)生抗性，以使自身在播散和異位定植的過程中得以存活。有研究顯示，腫瘤細(xì)胞2，Bcl-XL）出現(xiàn)異位過表中多種有效的抗凋亡基因（如Bcl-達(dá)，使它們對(duì)死亡刺激信號(hào)產(chǎn)生高度抗性，且往往伴隨sur-vivin途徑的激活、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的上調(diào)、局部黏著從而增加了轉(zhuǎn)移效斑激酶（FAK）的過表達(dá)以及p53的失活，率

［4］

提出了腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性學(xué)說，該理論認(rèn)為

在遺傳表型各異的原發(fā)腫瘤內(nèi)，大多數(shù)的原發(fā)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移只有極少數(shù)細(xì)胞（估計(jì)少于千萬分之一）由于突變能力很低，

而獲得轉(zhuǎn)移必須的表型，而這些細(xì)胞具備形成轉(zhuǎn)移的必要條

。

血管與淋巴管生成

1.5

［收稿日期］2014-03-30

［基金項(xiàng)目］國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81373603）［通信作者］

*

腫瘤轉(zhuǎn)移這一復(fù)雜的過程包括：原發(fā)瘤發(fā)展為侵襲性腫瘤，腫瘤細(xì)胞侵襲基底膜，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴系統(tǒng)和血液循環(huán)系統(tǒng)并隨之在體內(nèi)轉(zhuǎn)移，在循環(huán)系統(tǒng)中形成瘤栓并轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)處靶器官，滯留于靶器官微血管中，穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶，腫瘤血管形成并在繼發(fā)組織器官繼續(xù)生長這幾個(gè)階

Tel：13901580022，E-mail：龔婕寧，博士生導(dǎo)師，

13901580022@163.com

［作者簡介］陳惠，Tel：13218061958，E-mail：1060138599@qq.com

·2823·

段

［5］

。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液淋巴系統(tǒng)后就離不開血管與淋巴要表現(xiàn)在

［11-12］

：扶助正氣為主中醫(yī)調(diào)控免疫微環(huán)境；活血化

管，血管與淋巴管生成關(guān)系到腫瘤細(xì)胞能否在轉(zhuǎn)移器官安家，因?yàn)闆]有血管與淋巴管提供充足的養(yǎng)分，腫瘤細(xì)胞無法增殖，轉(zhuǎn)移灶自然無法繼續(xù)長大，腫瘤生物學(xué)證據(jù)表明，腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移高度依賴新生血管的形成，當(dāng)瘤體增長至生長、

2～3mm3時(shí)，如果沒有新生血管形成，腫瘤組織將保持休眠或退化狀態(tài)，因此，抑制血管與淋巴管新生是控制轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

活血化瘀中藥在抗腫瘤血管新生方面具有良好療效，其機(jī)制

［6］

，“腫瘤血管新生”瘀為主中藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境機(jī)制影響腫瘤轉(zhuǎn)移；消痰散結(jié)為主中藥調(diào)控黏附分子表達(dá)進(jìn)而調(diào)控腫瘤微環(huán)境。1.81.8.1

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤轉(zhuǎn)移EMT概念

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指具有極性的上

皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換成具有活動(dòng)能力、能夠在細(xì)胞基質(zhì)間自由移動(dòng)的它以上皮細(xì)胞極性的喪失及間質(zhì)特性的獲間質(zhì)細(xì)胞的過程，得為重要特征1.8.2

［13］

，這種表型的轉(zhuǎn)換允許腫瘤細(xì)胞擺脫細(xì)

EMT的發(fā)生是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、多步

主要為：抑制腫瘤血管生成促進(jìn)因子（血管內(nèi)皮生長——細(xì)胞間連接而表現(xiàn)得更具侵襲性。胞—

EMT的發(fā)生機(jī)制

驟的過程，包括細(xì)胞間黏附的喪失、腫瘤基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞以及細(xì)胞骨架的重構(gòu)而導(dǎo)致細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)和遷移的產(chǎn)生

［14］

因子VEGF、微血管密度MVD等）的表達(dá)；直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，如雷公藤紅素、槲皮素、白芨提取物等；抑制胞外基如蝎毒多肽提取物、姜黃質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的活性途徑，

兩者結(jié)合可改善機(jī)體內(nèi)環(huán)素；與健脾益氣中藥的協(xié)同作用，境，抑制腫瘤血管生成。1.6

腫瘤休眠

腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)灶到達(dá)轉(zhuǎn)移靶器官定居后可繼續(xù)生長，短期內(nèi)形成新的腫瘤灶，但并不是所有的具有形成轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞到達(dá)轉(zhuǎn)移靶器官后就立即開始進(jìn)入增殖的而是部分作為靜息期的細(xì)胞定居下來，在相當(dāng)長細(xì)胞周期，

的時(shí)間內(nèi)處于穩(wěn)定狀態(tài)而不會(huì)形成新的轉(zhuǎn)移灶，即腫瘤細(xì)胞休眠

［7］

。EMT的發(fā)生涉及到多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和復(fù)雜

目前，其具體機(jī)制尚未完全闡明，可能與鈣連接的分子機(jī)制，

素、生長因子、轉(zhuǎn)錄因子及微環(huán)境等有關(guān)。

鈣連接素：鈣連接素（cadherin）是一種跨膜糖蛋白，主要cadherin，P-cadherin和N-cadherin分為E-參與細(xì)胞間的連接，

3種，cadherin被視為EMT的主要調(diào)控者，其中E-其表達(dá)的E-cadherin通過細(xì)胞內(nèi)外黏附下調(diào)是EMT發(fā)生的限速步驟，

功能，維持細(xì)胞間連接及上皮細(xì)胞諸多功能。也有專家研究N-cadherin可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)，而且其作用可cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附作用相當(dāng)以和E-［15］

。臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，患者原發(fā)腫瘤根治性切除后，可在

數(shù)年乃至數(shù)十年后再次增殖形成轉(zhuǎn)移灶，原發(fā)乳腺癌手術(shù)切除后20年間無腫瘤復(fù)發(fā)臨床癥狀的患者血液中仍能檢測到休眠腫瘤細(xì)胞，這些為腫瘤休眠提供了直接證據(jù)。

目前研究發(fā)現(xiàn)，免疫逃逸是腫瘤休眠發(fā)生或激活的關(guān)鍵機(jī)制之一

［8-9］

。

生長因子：EMT的發(fā)生受多種生長因子的調(diào)控，如肝細(xì)胞生長因子（HGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、表皮生長轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、胰島素樣生長因子因子（EGF）、

（IGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，這些生長因子可與上皮細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，經(jīng)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響細(xì)胞黏附分子與細(xì)胞骨架的功能。TGF-β是在大多數(shù)癌細(xì)胞中過度表達(dá)的多功能細(xì)胞因子，其在腫瘤發(fā)展中具有雙重TGF-作用。在腫瘤發(fā)生的早期，β可抑制原發(fā)腫瘤的生長；而在腫瘤發(fā)展后期，通過促進(jìn)EMT、侵襲和細(xì)胞遷移來促進(jìn)腫瘤演進(jìn)

［16］

，“扶中醫(yī)防止腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移治療上強(qiáng)調(diào)

”、“截?cái)鄠魃帷�，正祛邪和腫瘤休眠有異曲同工之妙，也就是通過增強(qiáng)免疫監(jiān)視將殘癌細(xì)胞維持極低數(shù)量并且促進(jìn)盡可能多的殘癌細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，已證實(shí)健脾化瘀治療有這方面效應(yīng)。1.7

微環(huán)境

惡性腫瘤的研究與治療從原來針對(duì)單一的腫瘤細(xì)胞向微環(huán)境演進(jìn)，相應(yīng)地治療也更有靶向性，目前提出了多種治療靶點(diǎn)：血管生成抑制劑、信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑、細(xì)胞因子抑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解抑制劑、腫瘤干細(xì)胞抑制劑制劑、等

［10］

。HGF是原癌基因C-met的配體，可以通過改

［17］

cadherin的分布和活化PI3K與EＲK1/2信變癌細(xì)胞表面E-號(hào)途徑而促進(jìn)腫瘤癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移

。IGF可以誘導(dǎo)

cadher-β-連環(huán)素從上皮細(xì)胞表面轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，同時(shí)使胞內(nèi)E-［18］

in的表達(dá)降低，促進(jìn)EMT的快速轉(zhuǎn)化。EGF可以促進(jìn)受

。

腫瘤轉(zhuǎn)移過程復(fù)雜，在轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細(xì)胞的游離、遷移、侵襲、適應(yīng)和重新黏附涉及到基質(zhì)降解酶和各種細(xì)胞活每一步的進(jìn)行都有微環(huán)境的參與，其中的微環(huán)境包括間動(dòng)，

質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、不同部位的腫瘤微環(huán)境、不同部位腫瘤微環(huán)境的相互作用，另外還有各種生長因子、轉(zhuǎn)錄因子等的調(diào)節(jié)，腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間似乎上演著正邪的斗爭，腫瘤細(xì)胞是一團(tuán)邪氣，微環(huán)境是正氣，兩者之間微妙的斗爭共同決定病情的轉(zhuǎn)向。

中醫(yī)藥通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)從而影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，主

損表皮的修復(fù)與再生，活化蛋白激酶（MAPK）及磷脂酰肌醇

［19］3激酶（PI3K-Akt）途徑，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞EMT的發(fā)生。

還有研究表明，VEGF除參與血管生成外，也可以通過自分泌促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT的發(fā)生

［20］

。

轉(zhuǎn)錄因子：轉(zhuǎn)錄因子在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中位于蛋白激酶下游，Slug，Twist，EF1/ZEB1，SIP1/ZEB2，E12/E47，目前發(fā)現(xiàn)Snail，

Smad，NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子與EMT密切相關(guān)。Snail與Slug同屬于一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族，兩者不僅可以與Smad的相互作用cadherin啟動(dòng)子區(qū)的E-box連接基蛋白（sip1）競爭性結(jié)合E-

·2824·

cadherin的表達(dá)及促進(jìn)波形蛋白的表達(dá)，序，抑制E-也可以T細(xì)胞因子-4（TCF-4）轉(zhuǎn)錄復(fù)合體來促進(jìn)經(jīng)由形成β-連環(huán)-EMT的發(fā)生［21-22］。Snail是引發(fā)EMT的核心轉(zhuǎn)錄因子，ＲTKs，TGF-Notch，Wnt，TNF-β，α和BMPs通過激發(fā)Snail進(jìn)而促進(jìn)EMT發(fā)生

［23］

1.8.3EMT的中醫(yī)藥研究中藥單體及復(fù)方表現(xiàn)出優(yōu)良的

抗EMT效果，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有效單體有姜黃素、槲皮素、木犀草素、白藜蘆醇、丹參酮ⅡA等，復(fù)方有胃腸安、扶正抑癌方、肺巖寧等1.91.9.1

［41］

。其具體機(jī)制和上訴機(jī)制相似，多靶點(diǎn)、多

。Twist蛋白也通過與E-box序列結(jié)合

但較之放化療藥物毒副作用小、耐藥性弱。通路，

腫瘤干細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移

概念2006年美國癌癥研究協(xié)會(huì)腫瘤干細(xì)胞研究小

［23］

cadherin的表達(dá)，來抑制E-誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。ZEB1與

SIP1同屬ZEB家族，ZEB1與SIP1均能結(jié)合TGF-β信號(hào)通路Smads，Smads-smad4復(fù)并在TGF-β信號(hào)刺激下，與Ｒ-中的Ｒ-p21，p15等多個(gè)與EMT相關(guān)的基合體直接結(jié)合，調(diào)節(jié)SMA，因轉(zhuǎn)錄子

［25］

［24］

“存在于腫瘤組織中的具有無限組一致將腫瘤干細(xì)胞定義為

自我更新能力并能產(chǎn)生不同分化程度的腫瘤細(xì)胞的細(xì)

［42］

胞”。

。Lander等發(fā)現(xiàn)Ppa蛋白通過與F-box序列結(jié)合來

Snail，Slug及Sip1，調(diào)控Twist，是EMT發(fā)生的普遍調(diào)節(jié)因

。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)：Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是一條重要的EMTGSK-3β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，當(dāng)Wnt蛋白與跨膜受體Frizzled結(jié)合，被抑制，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的β-連環(huán)蛋白不再降解而得到積累，當(dāng)其積累到一定水平便轉(zhuǎn)移進(jìn)入核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子LEF/TCF結(jié)合引發(fā)EMT的發(fā)生并激活靶基因，

［26］

1.9.2腫瘤干細(xì)胞的特點(diǎn)腫瘤干細(xì)胞兼具干細(xì)胞和腫瘤

［43］

腫瘤干細(xì)胞的特征主要表現(xiàn)為細(xì)胞兩者的特點(diǎn)，：第一，

腫瘤干細(xì)胞具有無限的自我更新和分化潛能，但不受微環(huán)境腫瘤干細(xì)胞擴(kuò)增性生對(duì)腫瘤干細(xì)胞增生的抑制作用調(diào)控，

長，腫瘤干細(xì)胞數(shù)目增加。第二，腫瘤干細(xì)胞突破正常干細(xì)呈侵襲性生長，是腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。胞遷移性的局限，

第三，腫瘤干細(xì)胞在腫瘤中的含量低，但具有高致瘤性，且對(duì)治療藥物不敏感。1.9.3

腫瘤干細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制探討

腫瘤干細(xì)胞以

其獨(dú)有的特性成功解釋了腫瘤轉(zhuǎn)移的休眠現(xiàn)象、遺傳異質(zhì)性等難題，成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。隨著腫瘤干細(xì)胞研究進(jìn)程的推進(jìn)，轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞遷移的腫瘤干細(xì)胞

［46］

［44］

［45］

、癌前干細(xì)胞、靜止腫瘤干細(xì)胞、

。另外，Wnt信號(hào)可通過

cadherin被激活或者通過激活PI3K/Akt和ILK，下調(diào)E-抑制GSK-3β而達(dá)到積累β-MAPK/Erk也可使GSK-3β連環(huán)蛋白，失活而導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白積累

［27］

。也有研究發(fā)現(xiàn)HMGA2，

［28-29］

SFＲP4可以激活Wnt信號(hào)通路，。所以，促進(jìn)EMT發(fā)生

E-cadherin，ILK，PI3K/Akt，MAPK，HMGA2，SFＲP4等都可以影響Wnt途徑，共同促進(jìn)EMT的誘導(dǎo)和維持。

microＲNA：microＲNA是一類長度為19～25個(gè)核苷酸的短鏈非編碼ＲNA，參與調(diào)控腫瘤的進(jìn)展，特別是侵襲與轉(zhuǎn)移

［30］

等概念被提出，對(duì)腫瘤干細(xì)胞的分類

更細(xì)致，功能定位更明確，認(rèn)為遷移的腫瘤干細(xì)胞是誘發(fā)轉(zhuǎn)移的主要因素。但腫瘤干細(xì)胞與轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚待進(jìn)一步深入研究探討。

“種子”腫瘤干細(xì)胞的特性決定了的頑強(qiáng)生命力。腫瘤

［47］

分化與遷移性：Luzzi等研究發(fā)現(xiàn)，盡干細(xì)胞的自我更新、

，與腫瘤EMT相關(guān)基因表達(dá)關(guān)系密切，已成為腫瘤研究

［31］

領(lǐng)域的熱點(diǎn)。越來越多的參與EMT的microＲNA被發(fā)現(xiàn)，如microＲNA-200

，microＲNA-21

［32-33］

，microＲNA-203

［34］

，mi-

200，croＲNA-655［35］等。研究較為透徹的是microＲNA-其通過抑制ZEB1和ZEB2表達(dá)影響EMT，在發(fā)生EMT的細(xì)胞中microＲNA-200表達(dá)明顯下降，microＲNA-200系列的microＲ-NA-200a［36］，microＲNA-200c［37］也發(fā)現(xiàn)與EMT相關(guān)。

腫瘤微環(huán)境：腫瘤微環(huán)境是指在腫瘤細(xì)胞周圍區(qū)域中與其相互作用的非腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)，包括細(xì)胞外基質(zhì)、成纖維細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞以及免疫細(xì)胞等。腫瘤細(xì)胞能夠從周圍使其激活并通過細(xì)胞外基質(zhì)、生微環(huán)境中募集成纖維細(xì)胞，

長因子、血管因子和蛋白激酶等影響腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移

［38］

，管90%的腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞在開始時(shí)能從原發(fā)瘤處“逃逸”但最終到達(dá)預(yù)轉(zhuǎn)移處形成微轉(zhuǎn)移灶的卻只有不到2%的細(xì)胞，而最后能產(chǎn)生臨床上明顯的轉(zhuǎn)移灶的腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞僅為0.02%。這充分說明了腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)無效率的行為，同時(shí)，這也意味著能完成這一完整過程的腫瘤細(xì)胞具備一定的內(nèi)在特性，能在轉(zhuǎn)移處的微環(huán)境中維持自我生長并大量增殖，而腫瘤干細(xì)胞正是這種細(xì)胞的最佳候選者。因?yàn)槟[瘤干細(xì)胞來源于多次突變的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，具有異質(zhì)性，其又有分化潛能，當(dāng)受到微環(huán)境刺激時(shí)，激活靜止的腫瘤干細(xì)胞，活化、分裂、增殖，浸潤轉(zhuǎn)移，，形成轉(zhuǎn)移灶。

腫瘤干細(xì)胞的耐藥性：張英等

［48］

。另外，腫瘤微環(huán)境中與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的還有轉(zhuǎn)

化生長因子、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、趨化因子及其受體、凝血酶當(dāng)腫瘤細(xì)胞在其微生態(tài)位中與纖維原細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬等，

細(xì)胞等不同基質(zhì)的細(xì)胞接觸時(shí)，這些細(xì)胞能釋放信號(hào)物質(zhì)誘發(fā)EMT發(fā)生，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲力增強(qiáng)進(jìn)血管新生和孕育腫瘤干細(xì)胞相互作用的貫序過程。

［40］

［39］

將腫瘤干細(xì)胞的耐藥

機(jī)制總結(jié)為①對(duì)常規(guī)放化療的耐藥。由于腫瘤干細(xì)胞同正常干細(xì)胞一樣，處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，多處于G0期，而大多數(shù)M或G2期的細(xì)胞，細(xì)胞毒藥物治療癌癥的靶點(diǎn)都是處于S，

所以腫瘤干細(xì)胞可以逃避藥物的殺傷作用，在傳統(tǒng)的針對(duì)增殖性腫瘤細(xì)胞的各種治療中得以存活。②對(duì)免疫治療藥物的耐藥。免疫治療的靶細(xì)胞表面必須表達(dá)腫瘤特異性蛋白，而這些蛋白只能選擇性地表達(dá)于分化的腫瘤細(xì)胞，而腫瘤干

。腫瘤微環(huán)境在

促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)主要發(fā)揮三方面的作用，抑制免疫反應(yīng)、促

。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是腫

瘤細(xì)胞、宿主和腫瘤微環(huán)境之間一系列復(fù)雜、多步驟、多因素

·2825·

細(xì)胞并不表達(dá)這些抗原，所以可以在免疫治療中幸存。③對(duì)分子靶向藥物的耐藥。所有的這些耐藥機(jī)制，使腫瘤干細(xì)胞能在常規(guī)的腫瘤治療后存活。雖然瘤體變小、腫瘤細(xì)胞被清除，但殘留的腫瘤干細(xì)胞具有自我更新及多向分化功能，在這也適宜的條件下又可以再度增殖導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，就是很多腫瘤患者5年之后仍會(huì)轉(zhuǎn)移的原因。

“土壤”腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境決定了的適宜性。腫瘤干細(xì)間充質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等多種細(xì)胞微環(huán)境由腫瘤血管床、

胞及組織結(jié)構(gòu)組成，其內(nèi)部的支持細(xì)胞與正常干細(xì)胞微環(huán)境是癌化的間質(zhì)細(xì)的支持細(xì)胞在表型和功能方面都不同，胞

［49］

是轉(zhuǎn)移的初始階段，發(fā)生了EMT的腫瘤細(xì)胞更具侵襲轉(zhuǎn)移能力。EMT和腫瘤干細(xì)胞學(xué)說關(guān)系密切，EMT可使腫瘤細(xì)胞獲得自我更新能力而具有干細(xì)胞的特性，從而促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的產(chǎn)生

［51］

；腫瘤干細(xì)胞也可發(fā)生EMT成為轉(zhuǎn)移的腫瘤

干細(xì)胞從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。將EMT和腫瘤干細(xì)胞學(xué)說相可以加快惡性腫瘤機(jī)制及其治療的研究進(jìn)程。融合，3

展望

以上多種學(xué)說并不是孤立的，而是一脈相承，逐步深入，相互聯(lián)系，越來越接近腫瘤轉(zhuǎn)移的本質(zhì)。腫瘤干細(xì)胞學(xué)說目前被普遍認(rèn)可，如果可以明確腫瘤干細(xì)胞與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移之消滅或阻斷腫瘤干細(xì)胞從原發(fā)灶通過腫瘤間隙侵間的關(guān)系，

入血管、循環(huán)系統(tǒng)血管和淋巴管并遷移定居中任何一步，使這樣便可完整切除腫瘤，提高患者術(shù)得腫瘤局限于原發(fā)灶，

后生存率和生活質(zhì)量。如果能成功開發(fā)研制靶向殺滅腫瘤干細(xì)胞的藥物，如果能改變腫瘤干細(xì)胞生存所必須的微環(huán)境，如果能阻斷腫瘤干細(xì)胞發(fā)生EMT等，如果能發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞的血液標(biāo)志物，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率會(huì)大大降低。

然而，腫瘤干細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不明確，腫瘤干細(xì)胞的分化、自我更新、休眠或再次增殖、對(duì)炎癥因子的趨化性、對(duì)細(xì)胞毒性藥物的抵抗性都是由各種復(fù)雜的分子機(jī)制調(diào)控的。目前雖然發(fā)現(xiàn)多種惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生均伴有EMT的發(fā)生，但EMT發(fā)生涉及到多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和復(fù)雜的分子機(jī)制，其具體機(jī)制尚未完全闡明。

雖然惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的分子調(diào)控機(jī)制不甚明了，但是已經(jīng)取得突破性進(jìn)展，研究者需要堅(jiān)定信心，開拓思維，并要充分吸收中醫(yī)藥抗腫瘤的優(yōu)勢，加大中醫(yī)藥抗腫瘤的機(jī)制研究。

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notch，shh等促細(xì)胞增殖通路參與多種干細(xì)胞自我更新功能被視為干細(xì)胞的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制；微環(huán)境的信號(hào)因子，如調(diào)控，

BMP，TGF-β等，通過微環(huán)境細(xì)胞間的旁分泌作用調(diào)控干細(xì)胞的功能，被視為干細(xì)胞外在的調(diào)控機(jī)制

［43］

。

通常情況下，微環(huán)境通過提供抑制細(xì)胞增殖和生長的信只有在接受刺激信號(hào)后，號(hào)來保持干細(xì)胞最初的休眠狀態(tài)，

可以理解為微環(huán)境的改變超過可調(diào)控限度，干細(xì)胞才活化、分裂和增殖。腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境維持腫瘤的穩(wěn)態(tài)，腫瘤干細(xì)腫瘤和人體和平相處，而一旦微環(huán)境穩(wěn)胞則處于靜止?fàn)顟B(tài)，

態(tài)破壞，其又促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的增殖分化及轉(zhuǎn)移。

中醫(yī)藥對(duì)腫瘤干細(xì)胞的干預(yù)治療。中醫(yī)藥對(duì)腫瘤干細(xì)胞的干預(yù)治療尚處于研究階段，已發(fā)現(xiàn)的干預(yù)機(jī)制有

［50］

：逆

轉(zhuǎn)腫瘤干細(xì)胞耐藥、誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞凋亡、影響腫瘤干細(xì)胞增殖分化、影響腫瘤干細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。2

各種學(xué)說與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系

“解剖與機(jī)械”學(xué)說的提出理論似乎有其合理性，但對(duì)大量惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床特征缺乏其合理性，如其不能解釋某些腫瘤對(duì)轉(zhuǎn)移臟腑具有親和性，而不是就近原則，也不能解釋腫瘤休眠、腫瘤遺傳異質(zhì)性、失巢凋亡抗性等現(xiàn)象。

“種子與土壤”學(xué)說在提出后的很長一段時(shí)間里未被予以足夠重視，人們過度關(guān)注腫瘤細(xì)胞，忽視了腫瘤細(xì)胞生存“土壤”。直至EMT、的微環(huán)境學(xué)說的提出，人們開始認(rèn)識(shí)到“土壤”的重要性。

腫瘤遺傳異質(zhì)性、失巢凋亡抗性、血管與淋巴管生成、腫瘤休眠等現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)增進(jìn)了人們對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)，也是其他學(xué)說提出的基礎(chǔ)。

“種子與土壤”腫瘤干細(xì)胞學(xué)說是學(xué)說的深化，可以認(rèn)為Paget當(dāng)時(shí)所說的“種子”可能就是腫瘤干細(xì)胞，而腫瘤干細(xì)胞的原發(fā)部位及轉(zhuǎn)移部位的微環(huán)境（小生境）就是其生長的“土壤”。腫瘤干細(xì)胞學(xué)說不僅將腫瘤轉(zhuǎn)移的各種機(jī)制串聯(lián)起來，而且對(duì)傳統(tǒng)的腫瘤治療策略進(jìn)行了一次洗禮，從殺滅腫瘤細(xì)胞向靶向殺滅腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)變，為腫瘤治療提供了一個(gè)新方向。

大多數(shù)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移伴隨EMT的發(fā)生，可以認(rèn)為EMT

·2826·

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