本文關(guān)鍵詞：腫瘤基因組學(xué)與全球腫瘤基因組計(jì)劃，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《上海交通大學(xué)》 2014年

骨髓增生異常綜合征全基因組測序和基因突變譜預(yù)后分析

徐嵐  

【摘要】：骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的高度異質(zhì)性疾病，具有向急性白血病轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)。我們應(yīng)用高通量二代測序技術(shù)，對8例難治性貧血伴原始細(xì)胞增多型（Refractory anemia with excess blasts，RAEB）患者的CD34+造血干/祖細(xì)胞進(jìn)行了全基因組測序。結(jié)果我們一共獲得105個(gè)體細(xì)胞突變和96個(gè)突變基因，ASXL1、STAG2、TET2和TP53等4個(gè)基因具有重現(xiàn)性。堿基突變譜的分析顯示，MDS與AML具有相同的堿基置換、單堿基和三聯(lián)堿基突變模式，為RAEB是“白血病前期”這一理論提供了直接客觀的依據(jù)�？寺》治龅慕Y(jié)果顯示6例RAEB患者存在主克隆和亞克隆峰，，而且90.6%的突變基因都存在于主克隆中。當(dāng)我們研究致病克隆在CD34+以及CD34-細(xì)胞中的突變頻率時(shí)，發(fā)現(xiàn)在5例RAEB患者中，部分或全部存在于CD34+細(xì)胞中的突變并沒有隨細(xì)胞分化至下游成熟階段，顯示出MDS造血干/祖細(xì)胞增殖和分化的異質(zhì)性。在擴(kuò)大樣本的研究中，我們分析了39個(gè)MDS分子標(biāo)志基因在196例各類型MDS患者中的基因突變譜，至少檢測到1個(gè)突變的患者占74.6%（145/196），突變比例在RAEB中遠(yuǎn)高于RCMD（91.0%vs.55.8%），反映了RAEB具有較高的突變負(fù)荷，可能是RAEB患者臨床預(yù)后差的一個(gè)重要原因。在與AML突變譜的比較中，我們發(fā)現(xiàn)MDS患者中，KRAS/NRAS、FLT3和KIT等活化信號分子以及NPM1、IDH1/IDH2的突變率遠(yuǎn)低于AML，而剪接體基因家族的突變率明顯高于AML，揭示了兩者在基因突變譜之間的異同點(diǎn)。最后，我們發(fā)現(xiàn)分子標(biāo)志基因的突變具有臨床預(yù)后價(jià)值，在此基礎(chǔ)上，我們建立了依據(jù)分子標(biāo)志（M-based）和IPSS-R-M兩個(gè)預(yù)后分層體系，為臨床診斷和分層治療提供了新的依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R551.3
【目錄】：

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本文編號：212581