本文選題：大腸癌(CRC) + 三羧酸循環(huán)基因��； 參考：《第四軍醫(yī)大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：研究背景大腸癌(colorectal cancer,CRC)是第三大惡性腫瘤,是全球癌癥發(fā)病率和死亡率的主要原因,最近,在原來(lái)一些發(fā)病率相對(duì)較低的地方發(fā)現(xiàn)大腸癌的發(fā)病率有上升趨勢(shì),尤其是中國(guó)。近年來(lái),遺傳因素在大腸癌發(fā)生及進(jìn)展中的作用越來(lái)越多地為人們所關(guān)注,其中單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP)是反應(yīng)人類遺傳背景最常見(jiàn)的變異形式。但到目前為止,與大腸癌預(yù)后顯著相關(guān)的SNP位點(diǎn)少見(jiàn)報(bào)道,同時(shí),由于SNP在人群、種屬之間的遺傳差異,國(guó)外研究的顯著性SNP位點(diǎn)在我國(guó)漢族人群中未必能夠得到驗(yàn)證。所以,尋找能夠評(píng)估我國(guó)漢族人群大腸癌預(yù)后更加特異、敏感的SNP位點(diǎn)成為亟待解決的問(wèn)題。代謝改變是腫瘤的十大特征之一并顯著影響腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展。三羧酸循環(huán)(Tricarboxylic acid,TCA)是線粒體內(nèi)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(糖類、脂類、氨基酸)的共同代謝通路。琥珀酸脫氫酶(Succinate dehydrogenase,SDH)、異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase,IDH)和延胡索酸水合酶(Fumarate hydratase,FH)是羧酸循環(huán)通路內(nèi)的三個(gè)關(guān)鍵限速酶,隨著人們對(duì)腫瘤相關(guān)分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入,越來(lái)越多的證據(jù)表明三羧酸循環(huán)通路分子SDH、IDH、FH在多種腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。多項(xiàng)研究證實(shí)用Si-RNA抑制IDH2表達(dá)可以抑制大腸癌細(xì)胞生長(zhǎng),而過(guò)表達(dá)該基因明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)了SDHB表達(dá)下調(diào)與大腸癌組織分化相關(guān)且上調(diào)SDHB可以抑制大腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖。人群研究中也陸續(xù)報(bào)道了SDH、IDH、FH基因突變且直接或間接證據(jù)表明上述突變與大腸癌發(fā)生及進(jìn)展相關(guān),但目前國(guó)內(nèi)外尚未開展上述基因SNP位點(diǎn)與大腸癌預(yù)后方面的研究。研究目的探討三羧酸循環(huán)通路中SDH、IDH和FH基因的功能性SNPs位點(diǎn)與大腸癌預(yù)后的相關(guān)性,為大腸癌預(yù)后評(píng)估提供潛在的分子標(biāo)志物。研究方法我們以在第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院及西京醫(yī)院接受大腸癌根治手術(shù)且未接受術(shù)前治療的患者為研究對(duì)象,采用前瞻性隊(duì)列研究方法,自2006年5月開始采集血液樣本,同時(shí)系統(tǒng)收集臨床信息并進(jìn)行規(guī)范化隨訪,截止2012年6月累計(jì)收集具有齊全臨床信息的大腸癌血液樣本697例。然后選取SDH、IDH和FH中的16個(gè)功能性SNPs位點(diǎn),利用飛行時(shí)間質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)(Mass ARRAY?)進(jìn)行SNP分型檢測(cè),結(jié)合臨床信息及隨訪資料,對(duì)SNP位點(diǎn)與CRC預(yù)后關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究結(jié)果1、我們?cè)?個(gè)基因上發(fā)現(xiàn)了4個(gè)SNP位點(diǎn)(SDHC rs12064957、SDHC rs4131826、SDHD rs544184、SDHD rs7121782)與大腸癌(CRC)生存生存風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān);在3個(gè)基因上發(fā)現(xiàn)了5個(gè)SNP位點(diǎn)(SDHC rs4131826,SDHD rs10789859、rs544184、rs7121782,FH rs12071124)與大腸癌(CRC)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān);2、在進(jìn)一步的累積效應(yīng)分析中我們發(fā)現(xiàn),危險(xiǎn)基因型數(shù)在大腸癌(CRC)的死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析中呈現(xiàn)明顯的數(shù)量累積效應(yīng),(P均小于0.001);3、STREE軟件對(duì)各顯著SNPs位點(diǎn)進(jìn)行生存樹分析顯示:SDHC基因中rs4131826位點(diǎn)是影響大腸癌(CRC)的死亡風(fēng)險(xiǎn)最重要的位點(diǎn),FH基因rs12071124位點(diǎn)是影響復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最重要的位點(diǎn)。研究結(jié)論我們的研究提示:三羧酸循環(huán)通路代謝酶基因功能性SNPs可能與大腸癌患者預(yù)后明顯相關(guān),該結(jié)論仍需進(jìn)一步的功能學(xué)驗(yàn)證以提高臨床應(yīng)用價(jià)值。
[Abstract]:Background colorectal cancer (CRC) is the third major malignant tumor, which is the main cause of global cancer incidence and mortality. Recently, the incidence of colorectal cancer is rising in some places with relatively low incidence, especially in China. In recent years, the role of genetic factors in the occurrence and progress of colorectal cancer is increasing. The more people are concerned, the Single nucleotide polymorphism (SNP) is the most common variant of the human genetic background. But so far, the SNP site, which is significantly related to the prognosis of colorectal cancer, is rarely reported. At the same time, because of the genetic differences between SNP in the human group and among the species, the significant SNP in the study abroad. The loci may not be verified in the Han population of our country. So it is an urgent problem to find a more specific and sensitive SNP locus to evaluate the prognosis of colorectal cancer in the Han population. Metabolic changes are the ten major features of the tumor and significantly affect the occurrence and development of the tumor. The three carboxylic acid cycle (Tricarboxylic acid, TCA) is a line. The three major nutrients (carbohydrates, lipids, amino acids) in the body are common metabolic pathways. Succinic dehydrogenase (Succinate dehydrogenase, SDH), ISO citrate dehydrogenase (Isocitrate dehydrogenase, IDH) and fumaric acid hydrate enzyme (Fumarate hydratase, FH) are the three key speed limiting enzymes in the carboxic acid cycle pathway. More and more evidence shows that the three carboxylic acid cycle pathway molecules SDH, IDH, and FH play an important role in the development and progression of various tumors. Many studies have shown that Si-RNA inhibition of IDH2 expression can inhibit the growth of colorectal cancer cells, and the overexpression of this gene can significantly promote cell proliferation. Cell and animal experiments It was found that the down regulation of SDHB expression was associated with the differentiation of colorectal carcinoma tissue and the up regulation of SDHB could inhibit the growth and proliferation of colorectal cancer cells. In the population study, the mutations of SDH, IDH, FH gene were also reported, and the direct or indirect evidence showed that the above mutation was related to the occurrence and progression of colorectal cancer. However, the SNP locus of the above gene has not been carried out at home and abroad. Study on the prognosis of colorectal cancer. Objective to explore the correlation between the functional SNPs loci of SDH, IDH and FH genes in the three carboxylic acid circulation pathway and the prognosis of colorectal cancer, and provide a potential molecular marker for the prognosis evaluation of colorectal cancer. A prospective cohort study was used to collect blood samples from May 2006, and a systematic collection of clinical information and standardized follow-up was conducted in May 2006. 697 cases of large intestine cancer with complete clinical information were collected in June 2012 and 16 functions in SDH, IDH and FH were selected. The sex SNPs site, using the time of flight mass spectrometry biochip system (Mass ARRAY?) for SNP typing, combined with clinical information and follow-up data, analyzed the relationship between the SNP site and the CRC prognosis. 1, we found 4 SNP loci on the 2 genes (SDHC rs12064957, SDHC rs4131826, SDHD) and The survival and survival risk of colorectal cancer (CRC) was significantly correlated; 5 SNP loci (SDHC rs4131826, SDHD rs10789859, rs544184, rs7121782, FH rs12071124) were found to be significantly associated with the recurrence risk of colorectal cancer (CRC) on 3 genes; and 2, in further analysis of cumulative effects, we found that the number of dangerous genotypes in colorectal cancer (CRC) death and recurrent winds A significant cumulative effect was presented in the risk analysis, (P was less than 0.001). 3, STREE software showed that the rs4131826 site in the SDHC gene was the most important site for the death risk of colorectal cancer (CRC), and the FH gene rs12071124 site was the most important site affecting the risk of recurrence. The conclusion of the study is that we have found that the FH gene is the most important site affecting the risk of recurrence. It is suggested that the functional SNPs of the metabolic enzyme gene of the three carboxylic acid cycle pathway may be significantly associated with the prognosis of patients with colorectal cancer. This conclusion still needs further functional validation to improve the clinical value.
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.34

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本文編號(hào)：2105189