發(fā)布時間：2018-07-05 06:57

  本文選題：非小細胞肺癌 + miR-199a-5p��； 參考：《上海大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：非小細胞肺癌占肺癌總數(shù)的80-85%,并伴有極高的死亡率,早期診斷可以改善這一現(xiàn)狀。在多種NSCLC亞型中,經(jīng)常檢測出KRAS基因被激活和抑癌基因LKB1/P53失活。KRAS基因激活同時伴有LKB1/P53缺失的NSCLC惡性程度顯著升高。但是,LKB1/P53缺失后的NSCLC特征性miRNA表達譜,以及這些miRNAs在腫瘤中的作用機制尚未系統(tǒng)研究。本研究中,我們通過solexa測序分析了正常小鼠(C57BL/6)、良性腫瘤小鼠模型(KRASG12D)和惡性腫瘤模型(KRASG12D/P53-/-和KRASG12D/LKB1-/-)的肺組織中差異表達的miRNAs。利用生物信息學(xué)的方法分析了30個持續(xù)性表達上調(diào)和24個持續(xù)性表達下調(diào)miRNAs的靶基因及靶基因富集的信號通路,并進一步分析了這些靶蛋白之間的蛋白互作關(guān)系。隨后在54種與對照小鼠肺組織相比表達量下調(diào)的miRNAs中,選取miR-10a和miR-199a-5p在NSCLC細胞系中作進一步驗證。研究發(fā)現(xiàn),miR-199a-5p和miR-10a的表達量在小鼠肺癌組織模型和人臨床組織樣本中顯著降低。研究證明,miR-199a-5p在NSCLC細胞中通過靶向MAP3K11抑制細胞的增殖和周期。miR-10a則通過抑制MAP3K7和WNK3抑制非小細胞肺癌的增殖,促進細胞凋亡。研究一并證實了P53可以在肺腺癌細胞系SPCA-1中調(diào)控miR-10a的轉(zhuǎn)錄。P53作為重要的轉(zhuǎn)錄因子在腫瘤發(fā)生進程中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn),miR-150可以通過靶向P53 mRNA的3'-UTR調(diào)控P53的表達,進而影響細胞周期。P53缺失的H1299細胞中過表達P53后,檢測發(fā)現(xiàn)miR-34a,miR-184,miR-181a和miR-148的表達量顯著升高。綜上研究結(jié)果表明,miR-150,P53以及相關(guān)miNRAs在NSCLC中組成網(wǎng)絡(luò),調(diào)控NSCLC的發(fā)生和發(fā)展。
[Abstract]:Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 80-85% of lung cancer and has a high mortality rate. Early diagnosis can improve the status quo. In many NSCLC subtypes, KRAS gene activation and tumor suppressor gene LKB1 / p53 inactivation. KRAS gene activation accompanied by LKB1 / p53 deletion were frequently detected in NSCLC, and the malignant degree of NSCLC with LKB1 / p53 deletion was significantly increased. However, the characteristic miRNA expression profiles of NSCLC without LKB1 / p53 deletion and the mechanism of these miRNAs in tumor have not been systematically studied. In this study, we sequenced miRNAs differentially expressed in lung tissues of normal mice (C57BL / 6), benign tumor mice (KRASG12D) and malignant tumor models (KRASG12D / P53-r- and KRASG12D / LKB1-r-) by solexa sequencing. A bioinformatics method was used to analyze 30 up-regulated and 24 persistent down-regulated target genes of miRNAs and the signal pathways enriched by target genes, and the protein interaction between these proteins was further analyzed. Then miR-10a and miR-199a-5p were selected for further verification in NSCLC cell line. It was found that the expression of miR-199a-5p and miR-10a decreased significantly in mouse lung cancer tissue model and human clinical tissue samples. The results showed that miR-199a-5p inhibited the proliferation of NSCLC cells by targeting MAP3K11 and the cell cycle. MiR-10a inhibited the proliferation of non-small cell lung cancer by inhibiting MAP3K7 and WNK3 and promoted the apoptosis of NSCLC cells. It has been confirmed that p53 can regulate miR-10a transcription in lung adenocarcinoma cell line SPCA-1. As an important transcription factor, p53 plays an important role in tumorigenesis. It was found that miR-150 could regulate the expression of p53 by targeting p53 mRNA, and then affect the overexpression of p53 in H1299 cells with cell cycle. It was found that the expression of miR-184miR-181a and miR-148 increased significantly in H1299 cells. The results show that the network of NSCLC is composed of P53 and related miNRAs, which regulate the occurrence and development of NSCLC.
【學(xué)位授予單位】：上海大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

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本文編號：2099381