本文關(guān)鍵詞：神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的生物標(biāo)志物檢測(cè)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《山東大學(xué)》 2013年

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的生物標(biāo)志物檢測(cè)

呂少萍  

【摘要】：腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩種。一般來(lái)講,后者就是我們常說(shuō)的癌。近些年,伴隨著環(huán)境問(wèn)題、食品安全等問(wèn)題的不斷加劇,癌癥的發(fā)病率以及死亡率也在逐年攀升。癌癥,成為一種讓人們談虎色變的病癥。副腫瘤綜合征一般是指由于腫瘤的產(chǎn)物異常而引起的免疫反應(yīng)或者一些其他的不明原因而造成的機(jī)體在神經(jīng)、造血、消化、內(nèi)分泌、骨關(guān)節(jié)、腎臟及皮膚等系統(tǒng)發(fā)生病變進(jìn)而出現(xiàn)一些相應(yīng)的臨床表現(xiàn)的現(xiàn)象。由于這些病變一般不是由原發(fā)腫瘤直接引起,而是由以上途徑間接引起的,故稱為副腫瘤綜合征。 神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndrome, NPS)是發(fā)生在某些惡性腫瘤患者體內(nèi),在腫瘤沒(méi)有發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況下,而引起自身其它部分或者器官的神經(jīng)系統(tǒng)病變。它既非腫瘤的直接浸潤(rùn)或者轉(zhuǎn)移,也非代謝、營(yíng)養(yǎng)、感染以及抗腫瘤治療引起。其表現(xiàn)常為肌肉,周圍神經(jīng),甚至脊髓或者腦的功能性障礙。神經(jīng)系統(tǒng)綜合征(PNS)在惡性腫瘤患者中發(fā)病率一般1%,但是病變范圍較廣,臨床上表現(xiàn)多樣。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可以發(fā)生在患者惡性腫瘤發(fā)生之前,同時(shí)或者之后。但通常來(lái)講,神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)一般發(fā)生在患者腫瘤發(fā)生之前較多一些。據(jù)統(tǒng)計(jì)約有80%左右的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)患者在腫瘤發(fā)生之前就有了明顯的神經(jīng)系統(tǒng)病變表現(xiàn)。這就為我們及早的發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的存在提供了一個(gè)契機(jī)。對(duì)于嚴(yán)重威脅人類生命健康的癌癥,如果能及早的發(fā)現(xiàn)以及診斷治療,那么就可以顯著地提高患者的生存期。 相對(duì)于一般的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤癥狀來(lái)說(shuō),雖然神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥(PNS)的發(fā)病率較低,與其他系統(tǒng)腫瘤的神經(jīng)系統(tǒng)非轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥相比,副腫瘤綜合征也很少見(jiàn),但是因?yàn)榉N種因素,神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)就臨床上而言,及早的發(fā)現(xiàn)和治療還是非常重要的。首先,神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的出現(xiàn)會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的功能的缺損造成更加嚴(yán)重的傷害,并且病癥的持續(xù)時(shí)間更加長(zhǎng)久；其次,對(duì)于一般的神經(jīng)系統(tǒng)病癥患者出現(xiàn)的副腫瘤綜合征現(xiàn)象,其往往是一種還沒(méi)能夠診斷出來(lái)的原位癌的特征,因此,這對(duì)于神經(jīng)科醫(yī)生而言,這是對(duì)患者能夠及早的診斷病癥的一種有效途徑,同時(shí),這也需要醫(yī)生具有較高的敏銳的識(shí)別能力和診斷能力；再次,如果能夠早期發(fā)現(xiàn)診斷并且治療副腫瘤綜合征,可以使腫瘤患者治愈的可能性大大提高,并且還可以逐步恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能。 目前來(lái)講,神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征還沒(méi)有特別有效的治療方法。現(xiàn)在通常用維生素類的藥物,皮質(zhì)類固醇,血漿置換以及免疫抑制劑等方法進(jìn)行治療,但是療效均未得到證實(shí)。據(jù)一些臨床治療結(jié)果表明,部分患者在對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行有效治療后,其神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的癥狀得到明顯的緩解和好轉(zhuǎn)。 本研究的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)： 1.本研究設(shè)計(jì)了一種新穎的量子點(diǎn)納米粒子。直接用適體DNA作為水溶性納米粒子反應(yīng)制備過(guò)程中的穩(wěn)定劑和參與反應(yīng)的化合物,簡(jiǎn)化了一般實(shí)驗(yàn)需要單獨(dú)將適體DNA修飾到納米粒子表面上的繁瑣步驟。 2.由于在單個(gè)量子點(diǎn)納米粒子表面可以同時(shí)具有多個(gè)適體DNA,且在單個(gè)微球載體表面可以同時(shí)結(jié)合多個(gè)量子點(diǎn)納米粒子,所以這具有一種放大作用,顯著地提高了檢測(cè)的效率和靈敏度。 第一部分：神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的生物學(xué)標(biāo)記物檢測(cè) 目的：研究神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndrome, PNS)早期生物學(xué)標(biāo)記物的檢測(cè),探討其早期的診斷和早期的預(yù)防性治療。 方法： 資料來(lái)源于2010年09月至2013年05月期間在我院病房及門診就診的患者32例,其中PNS患者12例,無(wú)PNS的其它疾患者20例。12例的PNS患者中男7例,女5例,年齡在35-72歲,平均年齡49.3±11.7歲,發(fā)病病程在3月-5年,其中小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)5例,乳腺癌3例,卵巢癌2例,肝癌1例,嗜鉻細(xì)胞瘤1例；20例的無(wú)NPS的其它疾患者中男12例,女8例,年齡在38-75歲,平均年齡50.5±9.1歲,發(fā)病病程在5月-4.5年,其中胃癌5例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡5例,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3例,前列腺癌3例,皮肌炎2例,肺結(jié)核2例。所有診斷均經(jīng)影像學(xué)、血液學(xué)相關(guān)檢測(cè)及病理檢查予以確認(rèn)。另選取20例的同期健康體檢者,其中男10例,女10例,年齡在26-65歲,平均年齡40.1±9.2歲。 對(duì)所有患者的年齡、性別、疾病病程、其它實(shí)驗(yàn)室檢查(包括肌電圖、腦電圖等)、影像學(xué)特點(diǎn)(包括CT、M R I、增強(qiáng)M R I、MRA等)等因素進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。將所有的入選對(duì)象進(jìn)行相關(guān)的臨床檢查及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)定量檢測(cè)患者血清的抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體。并將特異性抗體的檢測(cè)的高低與神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的原發(fā)病灶及臨床表現(xiàn)進(jìn)行比較及評(píng)價(jià)。 結(jié)果： (1)兩組患者的一般資料比較結(jié)果： 兩組患者的病例數(shù)、年齡、性別、疾病病程等一般指標(biāo)經(jīng)t檢驗(yàn)表明,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 (2) ELISA定量檢測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 本研究ELISA結(jié)果顯示PNS組抗-Hu抗體、抗-Ri抗體、抗-Yo抗體表達(dá)較非PNS組顯著升高,統(tǒng)計(jì)有顯著差異性(P0.01)。 (3)特異性抗-Hu抗體在NPS診斷中的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值： 根據(jù)Graus等的NPS診斷標(biāo)準(zhǔn),12例中9例確診PNS或發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤,其中2例(見(jiàn)表1中的病例9和病例12)未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤,另7例發(fā)現(xiàn)腫瘤�？笻u抗體在NPS診斷中的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為75%(9/12)。 (4)神經(jīng)元抗體與NPS臨床類型之間的關(guān)系： 抗-Hu抗體陽(yáng)性的NPS患者主要表現(xiàn)為副腫瘤性感覺(jué)性神經(jīng)元病(paraneoplastic sensory neuronopathy, PSN)和副腫瘤性腦脊髓炎(paraneoplastic encephalomyelitis, P EM),少數(shù)可表現(xiàn)為副腫瘤性邊緣葉腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis, PL E)、副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellar degeneration, PCD)和副腫瘤性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病(paraneoplastic sensory-motor neuropathy, PSMN)等；抗-Yo抗體主要導(dǎo)致PCD；抗-Ri抗體主要與副腫瘤性眼陣攣-肌陣攣(paraneoplastic opsoclonus-myoclonus, POM)有關(guān)。 結(jié)論： 1.神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的主要生物學(xué)標(biāo)記物為抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體三種抗體。 2. ELISA結(jié)果顯示PNS組抗-Hu抗體、抗-Ri抗體、抗-Yo抗體表達(dá)較非PNS組顯著升高,統(tǒng)計(jì)有顯著差異性(P0.01)。 3.檢測(cè)患者血清的抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體,以此來(lái)提高腫瘤細(xì)胞早期檢測(cè),為臨床的早期治療提供診斷依據(jù)。 第二部分：基于量子點(diǎn)的電化學(xué)生物傳感器檢測(cè)腫瘤細(xì)胞及其標(biāo)志物 目的： 通過(guò)改進(jìn)的方法制備經(jīng)適體DNA修飾過(guò)量子點(diǎn)納米粒子和探針之后,采用陽(yáng)極溶出伏安法對(duì)特定離子的檢測(cè)以達(dá)到對(duì)目標(biāo)腫瘤細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞表面的的標(biāo)志物檢測(cè)。進(jìn)而為醫(yī)學(xué)上成功檢測(cè)腫瘤細(xì)胞提供一種可行的有效手段 方法： 硫化鉛量子點(diǎn)和硫化鎘量子點(diǎn)的制備是在參照了相關(guān)文獻(xiàn)之后,對(duì)其合成工藝做了改進(jìn)而得出的合成方法。首先將硝酸鉛固體粉末和氯化鎘固體粉末配制成一定濃度的溶液,然后依次加入巰基乙酸和連接DNA反應(yīng),半小時(shí)后再加入適量Na2S溶液反應(yīng)24h便可得到相應(yīng)的量子點(diǎn)納米粒子。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程是在通氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下進(jìn)行的,所得產(chǎn)物4℃保存?zhèn)溆谩? 探針的制備分為磁性探針和非磁性探針兩種。磁性微球與非磁性聚苯乙烯微球在使用之前均用PBS緩沖溶液清洗。然后將事先準(zhǔn)備好的MUC1適體溶液和事先制備的CdS量子點(diǎn)于磁珠體系當(dāng)中,將HER-3適體溶液和事先制備的PbS量子點(diǎn)于聚苯乙烯微球體系當(dāng)中,恒溫孵育便可得到相應(yīng)的納米探針。 最終的電化學(xué)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞所采用的方法為陽(yáng)極溶出伏安法(DPV)。用硝酸溶液將固載在腫瘤細(xì)胞表面的探針脫離下來(lái)并釋放出Cd2+和pb2+。將事先準(zhǔn)備好的玻碳電極至于電解池當(dāng)中,然后取出電極并置于已經(jīng)準(zhǔn)備好的待測(cè)樣品體系當(dāng)中,開(kāi)始進(jìn)行差分脈沖伏安掃描,設(shè)置靜置時(shí)間為15秒,脈沖增幅50mV,脈沖寬度50ms,電位掃描范圍為-0.30to-0.80V(vs. Ag/AgCl)。在電位-0.65V和-0.45V所出現(xiàn)的陽(yáng)極溶出峰值電流分別為Cd2+和pb2+的陽(yáng)極溶出信號(hào)。 結(jié)果： 通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)條件的不斷優(yōu)化最終得到硫化鉛量子點(diǎn)和硫化鎘量子點(diǎn)這兩種量子點(diǎn)的最佳制備條件。合成CdS量子點(diǎn)的最優(yōu)條件為10mL濃度為1.0×10-3M的氯化鎘溶液,10mL濃度為1.34×10-3硫化鈉溶液,穩(wěn)定劑為1μL基乙酸(C2H4O2S)和300μL1.0×10-6M連接DNA；合成PbS量子點(diǎn)的最優(yōu)條件為10mL濃度為2×10-4M的硝酸鉛溶液,4mL濃度為6.7×10-4M硫化鈉溶液,穩(wěn)定劑為1μL巰基乙酸(C2H4O2S)和300μL1.0×10-6M連接DNA。 通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)條件的不斷優(yōu)化最終得到在電化學(xué)檢測(cè)過(guò)程中的最佳檢測(cè)條件為：適體DNA的最佳濃度為4.0×10-7M；最佳pH值為4.7；探針制備孵育時(shí)間為30h。 最終對(duì)腫瘤細(xì)胞的檢測(cè),在細(xì)胞濃度1.0×102cells mL-1—1.0×106cells mL-1的變化范圍內(nèi),電化學(xué)檢測(cè)信號(hào)與細(xì)胞濃度的對(duì)數(shù)值成正比例關(guān)系,其校正曲線為I(μA)=-14.0024+9.7932lgC(cell mL-1),其中I為扣除空白電流之后的電流強(qiáng)度,C為細(xì)胞液中細(xì)胞的濃度,線性相關(guān)系數(shù)為0.995,n=9。進(jìn)一步計(jì)算得到其檢測(cè)限為31.7cells mL-1；單個(gè)靶細(xì)胞表面上的MUC1目標(biāo)蛋白的數(shù)量約為6.41×104個(gè),單個(gè)靶細(xì)胞表面上的HER-3目標(biāo)蛋白的數(shù)量約為3.47x104個(gè)。同時(shí),這種檢測(cè)方法經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)在混合樣品甚至更加復(fù)雜的環(huán)境中依然可以達(dá)到很好的檢測(cè)效果。 結(jié)論： 本實(shí)驗(yàn)提出了一種全新的檢測(cè)腫瘤細(xì)胞以及腫瘤標(biāo)記物的方法。通過(guò)對(duì)生物傳感器的設(shè)置,將量子點(diǎn)與生物傳感器相結(jié)合,最后再固載至磁珠和聚苯乙烯微球這兩種載體上,制成了一種基于CdS和PbS兩種量子點(diǎn)的新型的電化學(xué)生物傳感器。再將生物傳感器與適體DNA相結(jié)合,這就賦予了生物傳感器對(duì)特定目標(biāo)的專一性。本實(shí)驗(yàn)中,我們?cè)谏飩鞲衅魃线B接了MUC1和HER-3這兩種適體,用于分析檢測(cè)人類乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)。 利用連接DNA作為合成量子點(diǎn)的穩(wěn)定劑是本實(shí)驗(yàn)的一大特色,因?yàn)橛兴拇嬖诓攀沟脤⒘孔狱c(diǎn)固載至磁珠或者聚苯乙烯微球上成為可能。然后將兩種適體DNA分別連接到經(jīng)量子點(diǎn)修飾過(guò)的磁珠和聚苯乙烯微球表面制成納米探針。然后通過(guò)適體對(duì)目標(biāo)蛋白的特異性識(shí)別是的探針固載到目標(biāo)細(xì)胞的表面,經(jīng)硝酸溶液處理之后釋放出量子點(diǎn)中的Cd2+和pb2+,采用陽(yáng)極溶出伏安法測(cè)定離子并得到相應(yīng)的信號(hào),信號(hào)處理之后便得到了關(guān)于目標(biāo)腫瘤細(xì)胞及其標(biāo)志物的信息。實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的靈敏度比較高,要?dú)w功于實(shí)驗(yàn)中所制備的納米探針具有很好地放大效應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R730.6
【目錄】：

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【參考文獻(xiàn)】

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【相似文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的生物標(biāo)志物檢測(cè)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：206942