本文選題：原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌 + 肺癌��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：目的：肺癌(Lung Cancer)威脅人類健康的常見惡性腫瘤,全球肺癌的發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢(shì),據(jù)報(bào)道,2002年全世界的肺癌新發(fā)病例約為135萬(wàn),死亡病例118萬(wàn),居世界惡性腫瘤發(fā)病及死亡之首,在男性腫瘤發(fā)病率中居第一位,女性惡性腫瘤發(fā)病率中居第二位。從組織病理學(xué)和生物學(xué)的角度看,肺癌是由高度異質(zhì)性但又密切相關(guān)的一組新生物構(gòu)成的疾病,可能涉及多條癌前通路。通常根據(jù)肺癌的病例類型,可以將其分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)及小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)兩類,鱗癌、腺癌及大細(xì)胞癌等都屬于非小細(xì)胞肺癌,占所有肺癌的80%-85%,并且非小細(xì)胞肺癌早期診斷率較低,約85%的患者診斷時(shí)均已發(fā)展為中晚期,手術(shù)治療效果不理想,5年生存率較低。根據(jù)2004-2005年第三次死因抽樣回顧調(diào)查,全國(guó)肺癌死亡率升至30.83/10萬(wàn),其中男性肺癌死亡率為41.34/10萬(wàn),女性為19.84/10萬(wàn),已躍居于癌癥死亡順位的首位,占惡性腫瘤死亡的四分之一。淋巴上皮瘤樣癌(Lymphoepithelioma-like Carcinoma,LELC)屬罕見的惡性腫瘤,多來(lái)源于鼻咽部,少數(shù)來(lái)源于前腸起源的器官,如涎腺、胃、肺和口腔等。LELC在組織病理學(xué)上雖屬罕見的未分化癌亞型,但其具有發(fā)病率低、對(duì)化療藥物敏感、轉(zhuǎn)移率低等特點(diǎn),又區(qū)別于其他類型腫瘤疾病。原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣肺癌是非小細(xì)胞肺癌的一種極其罕見的類型,在1987年由Begin首先報(bào)道。根據(jù)2004版WHO肺癌組織學(xué)類型分類,該病被歸入肺大細(xì)胞癌的一個(gè)亞型;但更新的2015版WHO肺癌分類卻將這一疾病分入了其他未分類癌之中,足見該腫瘤明顯不同于其他類型肺癌的特殊性。淋巴上皮瘤樣癌多起源于鼻咽部,是一種伴有明顯淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的未分化癌,是由未分化癌細(xì)胞、豐富的淋巴間質(zhì)和具有鱗癌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)特征的細(xì)胞組成,許多前期的研究已經(jīng)明確鼻咽淋巴上皮瘤樣癌的發(fā)病與發(fā)展和Epstein-Barr病毒(EBV)有著密不可分的聯(lián)系。而肺部原發(fā)性淋巴上皮瘤樣癌自1987年首次被報(bào)道至今,文獻(xiàn)報(bào)道的病例不足200例。已報(bào)道的病例主要為東南亞人群,包括中國(guó)東南沿海、臺(tái)灣與香港等地區(qū),相反,該病在高加索與其他人種的報(bào)道十分罕見。由于Epstein-Barr病毒具有明顯的地域流行性,而且與原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的高發(fā)地區(qū)吻合,因此多個(gè)研究亦已表明EBV可能在原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的發(fā)生與發(fā)展起著十分重要的作用,但這種作用或存在地域性,而且與該腫瘤的預(yù)后關(guān)系未明。在肺腺癌中,若存在表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變預(yù)示著酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)藥物治療有效。然而,對(duì)于原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的EGFR突變狀態(tài)目前仍不明確。Chang等報(bào)道,有17.4%肺淋巴上皮瘤樣癌的患者有EGFR基因突變；Tam等發(fā)現(xiàn),EGFR突變?cè)诜瘟馨蜕掀ち鰳影┲惺巧僖姷?1/11例陽(yáng)性)。梁穎等的11例檢測(cè)EGFR的肺淋巴上皮瘤樣癌患者中,結(jié)果顯示全都是野生型。劉乾文等的研究同樣發(fā)現(xiàn)肺淋巴上皮瘤樣癌腫瘤標(biāo)本不存在EGFR突變。由于TKI療效不確定,所以多學(xué)科綜合治療在原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的治療發(fā)揮了重要的作用,梁穎等的研究中發(fā)現(xiàn),對(duì)于ⅢA期接受了根治性切除的原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌,輔助化學(xué)治療能提高患者的生存率(P0.05)�，F(xiàn)有研究顯示原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的預(yù)后較其他非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后好。梁穎等報(bào)道的52例肺淋巴上皮瘤樣癌的2年和5年總生存率分別是88%和62%；Sun YH等在對(duì)比46例經(jīng)典大細(xì)胞肺癌,30例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和18例肺淋巴上皮瘤樣癌手術(shù)切除病例的生存分析時(shí)發(fā)現(xiàn),3組5年無(wú)疾病生存率無(wú)明顯差別,然而在總生存率方面,原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌明顯優(yōu)于前兩者。為了更好地研究分析原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的治療效果和預(yù)后,最近一項(xiàng)研究對(duì)比了32例肺淋巴上皮瘤樣癌患者與84例非肺淋巴上皮瘤樣癌的非小細(xì)胞肺癌患者的治療與效果,所有肺淋巴上皮瘤樣癌均成功接受了外科切除,其中Ⅰ期病人12例,Ⅱ期病人8例,ⅢA期病人11例和Ⅳ期病人1例；同樣對(duì)照組所有非小細(xì)胞肺癌患者亦接受了外科切除,其中Ⅰ期病人27例,Ⅱ期病人29例,Ⅲ期病人26例和Ⅳ期病人2例,相對(duì)晚期的患者接受術(shù)后輔助放射治療和/或化學(xué)治療。結(jié)果顯示,原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌組患者獲得了更好的5年總生存率,尤其在Ⅱ期患者(62.5% vs.30.3%,P0.02)和Ⅲ/Ⅳ期患者(60.6% vs.21.4%,P0.05)中,而腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤壞死為預(yù)后不良的因素。在深入分析中還發(fā)現(xiàn),對(duì)于肺淋巴上皮瘤樣癌而言,在癌細(xì)胞周圍富含CD8陽(yáng)性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和癌細(xì)胞中p53和cerebB-2低表達(dá)為其預(yù)后良好的指標(biāo)�？傮w而言,由于肺淋巴上皮瘤樣癌發(fā)病率較低,大宗病例的生存分析仍然較少。本研究旨在通過(guò)分析一組相對(duì)病例數(shù)較多的隊(duì)列,了解這種特殊類型非小細(xì)胞肺癌的臨床特征,影像學(xué)特點(diǎn),生物學(xué)行為與手術(shù)預(yù)后等。研究方法：1,本研究希望通過(guò)回顧性分析39例于2009年1月至2013年12月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科接受根治性外科治療的原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌,入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)按2015版WHO肺癌分類標(biāo)準(zhǔn),證實(shí)為肺淋巴上皮瘤樣癌患者；(2)術(shù)前接受胸部CT掃描,腦CT或MR、腹部B超或CT排除腦、肝、腎上腺轉(zhuǎn)移,骨痛患者行ECT檢查排除骨轉(zhuǎn)移：(3)輔助或新輔助放射治療和/或化學(xué)治療符合NCCN指南的標(biāo)準(zhǔn)；(4)患者所接受的手術(shù)治療均以根治為目的；(5)病理確診為原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌,并通過(guò)鼻咽鏡檢查在治療前或后排除鼻咽淋巴上皮瘤樣癌；(6)術(shù)后隨訪至死亡或至少2年以上。入選者須符合以上全部條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病前5年內(nèi)患其它惡性腫瘤者；(2)臨床資料和/或隨訪資料不全者；(3)術(shù)后病理標(biāo)本遺失缺乏者；(4)姑息性手術(shù)者,如支氣管殘端鏡下見癌、術(shù)中置銀夾標(biāo)記、胸膜腔腫瘤播散等；(5)病理診斷混有其他類型非小細(xì)胞肺癌者。(6)首診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。有以上其中一條予以排除。2,本研究旨在收集患者的臨床資料和隨訪信息,分析與總結(jié)其臨床特點(diǎn)(發(fā)病年齡、男女比例、與吸煙關(guān)系,臨床癥狀等)、影像學(xué)資料(CT掃描與PET/CT顯像的特征型成像)、病理特征(組織學(xué)特征、免疫組化、Epstein-Bar病毒編碼的小RNA原位雜交和EGFR突變情況),以及預(yù)后分析(2年和3年的無(wú)疾病生存率),并通過(guò)多因素分析探索患者無(wú)疾病生存率與病理分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀況、年齡組(設(shè)定兩組分別為50歲以下和50歲以上)、性別(男或女)、吸煙與否、有否接受輔助治療等的關(guān)系。希望通過(guò)這一組樣本量相對(duì)較大的隊(duì)列研究,較全面地了解原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌這一罕見非小細(xì)胞肺癌亞型的臨床病理特點(diǎn),為下一步針對(duì)其基礎(chǔ)與臨床的研究打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。結(jié)果：1,對(duì)39例原發(fā)性肺淋巴結(jié)上皮瘤樣癌患者的基本資料進(jìn)行總結(jié),研究的數(shù)據(jù)顯示,原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌患者的中位發(fā)病年齡為47歲(范圍36歲至81歲),女性患者略多于男性患者(24例vs.15例),而且非吸煙者更多見,占本組患者的82.1%。在臨床癥狀方面,病人首診時(shí)最常見的癥狀為咳嗽(35.9%),第二常見癥狀為咯血(15.4%),但最多見的是無(wú)癥狀的患者,僅于常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肺腫物(41.0%)。2,影像學(xué)特征：(1)CT掃描特征：外周型病灶比中央型病灶稍多(22例vs.17例),腫瘤平均直徑為4.27厘米,腫瘤邊緣呈分葉狀有28例(71.8%),而腫瘤邊緣現(xiàn)毛刺征的有15例(38.4%),分葉征與毛刺征都存在的病例有4例(10.3%)。多數(shù)腫瘤的邊界都是清晰的(64.1%),但無(wú)假包膜的形成。造影劑增強(qiáng)CT掃描后,腫瘤內(nèi)部呈均勻性強(qiáng)化的有26例(66.7%),不均勻強(qiáng)化的有13例(33.3%),而其中有1例不均勻強(qiáng)化伴有小空洞形成。24例的肺部病灶顯示出臟層胸膜的牽引,提示或許存在胸膜侵犯(61.5%)；另外有11例的腫瘤在CT上顯示包繞臨近的肺內(nèi)血管和/或支氣管,提示或許存在血管和/或支氣管的侵犯(28.2%),但僅有1例患者出現(xiàn)明顯阻塞性肺炎(2.6%)。(2) PET/CT特征：原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的PET/CT成像與其他類型的非小細(xì)胞肺癌相比并沒有特異性,11例肺部病灶均顯示18F-脫氧葡萄糖的高代謝,平均SUVmax值為3.13±0.36,其中SUVmax值3.0有9例,SUVmax值3.0有2例。3,病理特點(diǎn)：39例原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌腫塊,肉眼觀腫物大多呈圓形或類圓形的單結(jié)節(jié),無(wú)包膜,境界欠清,切面灰黃或灰紅色,質(zhì)地中等或稍軟,部分伴有壞死或出血。鏡下觀察：多數(shù)病例為典型的淋巴上皮瘤樣癌,組織學(xué)上與鼻咽未分化癌的泡狀核細(xì)胞癌亞型相似,鏡下表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞體積較大,呈短梭形或多邊形,表現(xiàn)巢狀和合胞體狀聚集分布,胞漿稍淡染,核體積比例高而現(xiàn)空泡狀,核仁清楚,核分裂像為病理性且常見；腫瘤細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)具有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)�？梢园l(fā)生灶性鱗狀上皮分化,常排列在癌巢的周圍,可是細(xì)胞間橋和細(xì)胞角化一般少見。偶爾標(biāo)本可見癌細(xì)胞呈彌漫分布,需與淋巴瘤相鑒別,但局部區(qū)域有明顯的癌巢形成,這一特點(diǎn)可用于鑒別淋巴瘤。豐富的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)細(xì)胞間質(zhì),淋巴濾泡偶爾可見。間質(zhì)纖維組織可呈明顯增生甚至膠原化。個(gè)別病例腫瘤間質(zhì)存在異物巨細(xì)胞反應(yīng),可以表現(xiàn)為結(jié)核樣肉芽腫。4,免疫組化檢測(cè)顯示：腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)的指標(biāo)包括：P63(34/34,100%)和CK5/6(23/23,100%)；相反腫瘤細(xì)胞中陰性表達(dá)更為多見的指標(biāo)包括：CK7 (28/30,93.33%), CgA (28/31,90.32%), Syn (29/30,96.67%)和TTF1(30/36,83.33%)。9例患者的標(biāo)本檢測(cè)了Ki-67指標(biāo),全部呈陽(yáng)性表達(dá),但免疫染色的程度不相同,其中3例標(biāo)本染色大于75%,2例標(biāo)本染色僅有20%,其余4例標(biāo)本的染色程度分別為50%,40%,15%和10%。5,本組研究的病例共有36例標(biāo)本利用原位雜交方法檢測(cè)了Epstein-Bar病毒編碼的小RNA,全部標(biāo)本的呈陽(yáng)性結(jié)果,根據(jù)陽(yáng)性信號(hào)分布不同,有核膜內(nèi)型,核仁周圍型,核膜內(nèi)和核仁周圍混合型,核內(nèi)彌散型四種形式,但周圍淋巴間質(zhì)組織顯示陰性信號(hào)。另外,一共有19例原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌標(biāo)本采用ARMS法檢測(cè)了EGFR突變檢測(cè),結(jié)果顯示全部腫瘤標(biāo)本均為EGFR野生型,未見突變的情況。6,全組39例手術(shù)切除的原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌6個(gè)月,12個(gè)月,24個(gè)月和36個(gè)月無(wú)疾病生存率分別為92%,82%,73%和73%。Kaplan-Meier法單因素生存分析顯示病理分期(P=0.02)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.017)是預(yù)后因素,但進(jìn)一步Cox多因素分析則顯示僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為獨(dú)立的預(yù)后因子(P=0.049)。結(jié)論：原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌是一種罕見的病理特點(diǎn)非常明顯的非小細(xì)胞肺癌。該腫瘤傾向于累及不吸煙的年輕患者,但在男性和女性患者中發(fā)病率相當(dāng)。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肺淋巴上皮瘤樣癌與EB病毒感染關(guān)系密切,但又不涉及表皮生長(zhǎng)因子受體通路。早期病灶在接受根治性手術(shù)切除后預(yù)后良好,而區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是其唯一獨(dú)立的預(yù)后因子。由于該疾病罕見而病例數(shù)不足,更詳盡的生物學(xué)特征和更合理的治療方案需要進(jìn)一步研究來(lái)明確。
[Abstract]:Objective : Lung cancer ( lung cancer ) is a common malignant tumor threatening human health . The incidence and mortality rate of lung cancer in the world is increasing continuously . In 2002 , the mortality rate of lung cancer in the world has been increased to 30.83 / 100000 . According to the classification of histological types of lung cancer of WHO in 2004 , the disease is classified into one subtype of lung cancer . However , it has been reported that EBV may play an important role in the occurrence and development of primary lung lymphoepithelioma .
Tam et al . found that EGFR mutations were rare ( 1 / 11 in 1 / 11 positive ) in lymphoid epithelial tumor - like carcinoma of the lung .
The survival analysis of 46 cases of non - small cell lung cancer , 30 cases of large - cell neuroendocrine carcinoma and 18 cases of lung lymph - epithelioma - like carcinoma showed no significant difference .
In the same control group , all non - small cell lung cancer patients received surgical resection , including 27 patients in stage 鈪，

本文編號(hào)：2018144