可手術(shù)的原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的臨床及病理分析研究
發(fā)布時間:2018-06-14 16:27
本文選題:原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌 + 肺癌; 參考:《南方醫(yī)科大學》2016年博士論文
【摘要】:目的:肺癌(Lung Cancer)威脅人類健康的常見惡性腫瘤,全球肺癌的發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢,據(jù)報道,2002年全世界的肺癌新發(fā)病例約為135萬,死亡病例118萬,居世界惡性腫瘤發(fā)病及死亡之首,在男性腫瘤發(fā)病率中居第一位,女性惡性腫瘤發(fā)病率中居第二位。從組織病理學和生物學的角度看,肺癌是由高度異質(zhì)性但又密切相關(guān)的一組新生物構(gòu)成的疾病,可能涉及多條癌前通路。通常根據(jù)肺癌的病例類型,可以將其分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)及小細胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)兩類,鱗癌、腺癌及大細胞癌等都屬于非小細胞肺癌,占所有肺癌的80%-85%,并且非小細胞肺癌早期診斷率較低,約85%的患者診斷時均已發(fā)展為中晚期,手術(shù)治療效果不理想,5年生存率較低。根據(jù)2004-2005年第三次死因抽樣回顧調(diào)查,全國肺癌死亡率升至30.83/10萬,其中男性肺癌死亡率為41.34/10萬,女性為19.84/10萬,已躍居于癌癥死亡順位的首位,占惡性腫瘤死亡的四分之一。淋巴上皮瘤樣癌(Lymphoepithelioma-like Carcinoma,LELC)屬罕見的惡性腫瘤,多來源于鼻咽部,少數(shù)來源于前腸起源的器官,如涎腺、胃、肺和口腔等。LELC在組織病理學上雖屬罕見的未分化癌亞型,但其具有發(fā)病率低、對化療藥物敏感、轉(zhuǎn)移率低等特點,又區(qū)別于其他類型腫瘤疾病。原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣肺癌是非小細胞肺癌的一種極其罕見的類型,在1987年由Begin首先報道。根據(jù)2004版WHO肺癌組織學類型分類,該病被歸入肺大細胞癌的一個亞型;但更新的2015版WHO肺癌分類卻將這一疾病分入了其他未分類癌之中,足見該腫瘤明顯不同于其他類型肺癌的特殊性。淋巴上皮瘤樣癌多起源于鼻咽部,是一種伴有明顯淋巴細胞浸潤的未分化癌,是由未分化癌細胞、豐富的淋巴間質(zhì)和具有鱗癌細胞超微結(jié)構(gòu)特征的細胞組成,許多前期的研究已經(jīng)明確鼻咽淋巴上皮瘤樣癌的發(fā)病與發(fā)展和Epstein-Barr病毒(EBV)有著密不可分的聯(lián)系。而肺部原發(fā)性淋巴上皮瘤樣癌自1987年首次被報道至今,文獻報道的病例不足200例。已報道的病例主要為東南亞人群,包括中國東南沿海、臺灣與香港等地區(qū),相反,該病在高加索與其他人種的報道十分罕見。由于Epstein-Barr病毒具有明顯的地域流行性,而且與原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的高發(fā)地區(qū)吻合,因此多個研究亦已表明EBV可能在原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的發(fā)生與發(fā)展起著十分重要的作用,但這種作用或存在地域性,而且與該腫瘤的預(yù)后關(guān)系未明。在肺腺癌中,若存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變預(yù)示著酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)藥物治療有效。然而,對于原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的EGFR突變狀態(tài)目前仍不明確。Chang等報道,有17.4%肺淋巴上皮瘤樣癌的患者有EGFR基因突變;Tam等發(fā)現(xiàn),EGFR突變在肺淋巴上皮瘤樣癌中是少見的(1/11例陽性)。梁穎等的11例檢測EGFR的肺淋巴上皮瘤樣癌患者中,結(jié)果顯示全都是野生型。劉乾文等的研究同樣發(fā)現(xiàn)肺淋巴上皮瘤樣癌腫瘤標本不存在EGFR突變。由于TKI療效不確定,所以多學科綜合治療在原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的治療發(fā)揮了重要的作用,梁穎等的研究中發(fā)現(xiàn),對于ⅢA期接受了根治性切除的原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌,輔助化學治療能提高患者的生存率(P0.05)。現(xiàn)有研究顯示原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的預(yù)后較其他非小細胞肺癌的預(yù)后好。梁穎等報道的52例肺淋巴上皮瘤樣癌的2年和5年總生存率分別是88%和62%;Sun YH等在對比46例經(jīng)典大細胞肺癌,30例大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和18例肺淋巴上皮瘤樣癌手術(shù)切除病例的生存分析時發(fā)現(xiàn),3組5年無疾病生存率無明顯差別,然而在總生存率方面,原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌明顯優(yōu)于前兩者。為了更好地研究分析原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的治療效果和預(yù)后,最近一項研究對比了32例肺淋巴上皮瘤樣癌患者與84例非肺淋巴上皮瘤樣癌的非小細胞肺癌患者的治療與效果,所有肺淋巴上皮瘤樣癌均成功接受了外科切除,其中Ⅰ期病人12例,Ⅱ期病人8例,ⅢA期病人11例和Ⅳ期病人1例;同樣對照組所有非小細胞肺癌患者亦接受了外科切除,其中Ⅰ期病人27例,Ⅱ期病人29例,Ⅲ期病人26例和Ⅳ期病人2例,相對晚期的患者接受術(shù)后輔助放射治療和/或化學治療。結(jié)果顯示,原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌組患者獲得了更好的5年總生存率,尤其在Ⅱ期患者(62.5% vs.30.3%,P0.02)和Ⅲ/Ⅳ期患者(60.6% vs.21.4%,P0.05)中,而腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤壞死為預(yù)后不良的因素。在深入分析中還發(fā)現(xiàn),對于肺淋巴上皮瘤樣癌而言,在癌細胞周圍富含CD8陽性的細胞毒T淋巴細胞和癌細胞中p53和cerebB-2低表達為其預(yù)后良好的指標。總體而言,由于肺淋巴上皮瘤樣癌發(fā)病率較低,大宗病例的生存分析仍然較少。本研究旨在通過分析一組相對病例數(shù)較多的隊列,了解這種特殊類型非小細胞肺癌的臨床特征,影像學特點,生物學行為與手術(shù)預(yù)后等。研究方法:1,本研究希望通過回顧性分析39例于2009年1月至2013年12月在廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胸外科接受根治性外科治療的原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌,入選標準:(1)按2015版WHO肺癌分類標準,證實為肺淋巴上皮瘤樣癌患者;(2)術(shù)前接受胸部CT掃描,腦CT或MR、腹部B超或CT排除腦、肝、腎上腺轉(zhuǎn)移,骨痛患者行ECT檢查排除骨轉(zhuǎn)移:(3)輔助或新輔助放射治療和/或化學治療符合NCCN指南的標準;(4)患者所接受的手術(shù)治療均以根治為目的;(5)病理確診為原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌,并通過鼻咽鏡檢查在治療前或后排除鼻咽淋巴上皮瘤樣癌;(6)術(shù)后隨訪至死亡或至少2年以上。入選者須符合以上全部條件。排除標準:(1)發(fā)病前5年內(nèi)患其它惡性腫瘤者;(2)臨床資料和/或隨訪資料不全者;(3)術(shù)后病理標本遺失缺乏者;(4)姑息性手術(shù)者,如支氣管殘端鏡下見癌、術(shù)中置銀夾標記、胸膜腔腫瘤播散等;(5)病理診斷混有其他類型非小細胞肺癌者。(6)首診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者。有以上其中一條予以排除。2,本研究旨在收集患者的臨床資料和隨訪信息,分析與總結(jié)其臨床特點(發(fā)病年齡、男女比例、與吸煙關(guān)系,臨床癥狀等)、影像學資料(CT掃描與PET/CT顯像的特征型成像)、病理特征(組織學特征、免疫組化、Epstein-Bar病毒編碼的小RNA原位雜交和EGFR突變情況),以及預(yù)后分析(2年和3年的無疾病生存率),并通過多因素分析探索患者無疾病生存率與病理分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀況、年齡組(設(shè)定兩組分別為50歲以下和50歲以上)、性別(男或女)、吸煙與否、有否接受輔助治療等的關(guān)系。希望通過這一組樣本量相對較大的隊列研究,較全面地了解原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌這一罕見非小細胞肺癌亞型的臨床病理特點,為下一步針對其基礎(chǔ)與臨床的研究打下堅實基礎(chǔ)。結(jié)果:1,對39例原發(fā)性肺淋巴結(jié)上皮瘤樣癌患者的基本資料進行總結(jié),研究的數(shù)據(jù)顯示,原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌患者的中位發(fā)病年齡為47歲(范圍36歲至81歲),女性患者略多于男性患者(24例vs.15例),而且非吸煙者更多見,占本組患者的82.1%。在臨床癥狀方面,病人首診時最常見的癥狀為咳嗽(35.9%),第二常見癥狀為咯血(15.4%),但最多見的是無癥狀的患者,僅于常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肺腫物(41.0%)。2,影像學特征:(1)CT掃描特征:外周型病灶比中央型病灶稍多(22例vs.17例),腫瘤平均直徑為4.27厘米,腫瘤邊緣呈分葉狀有28例(71.8%),而腫瘤邊緣現(xiàn)毛刺征的有15例(38.4%),分葉征與毛刺征都存在的病例有4例(10.3%)。多數(shù)腫瘤的邊界都是清晰的(64.1%),但無假包膜的形成。造影劑增強CT掃描后,腫瘤內(nèi)部呈均勻性強化的有26例(66.7%),不均勻強化的有13例(33.3%),而其中有1例不均勻強化伴有小空洞形成。24例的肺部病灶顯示出臟層胸膜的牽引,提示或許存在胸膜侵犯(61.5%);另外有11例的腫瘤在CT上顯示包繞臨近的肺內(nèi)血管和/或支氣管,提示或許存在血管和/或支氣管的侵犯(28.2%),但僅有1例患者出現(xiàn)明顯阻塞性肺炎(2.6%)。(2) PET/CT特征:原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的PET/CT成像與其他類型的非小細胞肺癌相比并沒有特異性,11例肺部病灶均顯示18F-脫氧葡萄糖的高代謝,平均SUVmax值為3.13±0.36,其中SUVmax值3.0有9例,SUVmax值3.0有2例。3,病理特點:39例原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌腫塊,肉眼觀腫物大多呈圓形或類圓形的單結(jié)節(jié),無包膜,境界欠清,切面灰黃或灰紅色,質(zhì)地中等或稍軟,部分伴有壞死或出血。鏡下觀察:多數(shù)病例為典型的淋巴上皮瘤樣癌,組織學上與鼻咽未分化癌的泡狀核細胞癌亞型相似,鏡下表現(xiàn)為腫瘤細胞體積較大,呈短梭形或多邊形,表現(xiàn)巢狀和合胞體狀聚集分布,胞漿稍淡染,核體積比例高而現(xiàn)空泡狀,核仁清楚,核分裂像為病理性且常見;腫瘤細胞間質(zhì)內(nèi)具有大量淋巴細胞浸潤。可以發(fā)生灶性鱗狀上皮分化,常排列在癌巢的周圍,可是細胞間橋和細胞角化一般少見。偶爾標本可見癌細胞呈彌漫分布,需與淋巴瘤相鑒別,但局部區(qū)域有明顯的癌巢形成,這一特點可用于鑒別淋巴瘤。豐富的淋巴細胞、漿細胞浸潤細胞間質(zhì),淋巴濾泡偶爾可見。間質(zhì)纖維組織可呈明顯增生甚至膠原化。個別病例腫瘤間質(zhì)存在異物巨細胞反應(yīng),可以表現(xiàn)為結(jié)核樣肉芽腫。4,免疫組化檢測顯示:腫瘤細胞中陽性表達的指標包括:P63(34/34,100%)和CK5/6(23/23,100%);相反腫瘤細胞中陰性表達更為多見的指標包括:CK7 (28/30,93.33%), CgA (28/31,90.32%), Syn (29/30,96.67%)和TTF1(30/36,83.33%)。9例患者的標本檢測了Ki-67指標,全部呈陽性表達,但免疫染色的程度不相同,其中3例標本染色大于75%,2例標本染色僅有20%,其余4例標本的染色程度分別為50%,40%,15%和10%。5,本組研究的病例共有36例標本利用原位雜交方法檢測了Epstein-Bar病毒編碼的小RNA,全部標本的呈陽性結(jié)果,根據(jù)陽性信號分布不同,有核膜內(nèi)型,核仁周圍型,核膜內(nèi)和核仁周圍混合型,核內(nèi)彌散型四種形式,但周圍淋巴間質(zhì)組織顯示陰性信號。另外,一共有19例原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌標本采用ARMS法檢測了EGFR突變檢測,結(jié)果顯示全部腫瘤標本均為EGFR野生型,未見突變的情況。6,全組39例手術(shù)切除的原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌6個月,12個月,24個月和36個月無疾病生存率分別為92%,82%,73%和73%。Kaplan-Meier法單因素生存分析顯示病理分期(P=0.02)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.017)是預(yù)后因素,但進一步Cox多因素分析則顯示僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為獨立的預(yù)后因子(P=0.049)。結(jié)論:原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌是一種罕見的病理特點非常明顯的非小細胞肺癌。該腫瘤傾向于累及不吸煙的年輕患者,但在男性和女性患者中發(fā)病率相當。分子生物學研究發(fā)現(xiàn)肺淋巴上皮瘤樣癌與EB病毒感染關(guān)系密切,但又不涉及表皮生長因子受體通路。早期病灶在接受根治性手術(shù)切除后預(yù)后良好,而區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是其唯一獨立的預(yù)后因子。由于該疾病罕見而病例數(shù)不足,更詳盡的生物學特征和更合理的治療方案需要進一步研究來明確。
[Abstract]:Objective : Lung cancer ( lung cancer ) is a common malignant tumor threatening human health . The incidence and mortality rate of lung cancer in the world is increasing continuously . In 2002 , the mortality rate of lung cancer in the world has been increased to 30.83 / 100000 . According to the classification of histological types of lung cancer of WHO in 2004 , the disease is classified into one subtype of lung cancer . However , it has been reported that EBV may play an important role in the occurrence and development of primary lung lymphoepithelioma .
Tam et al . found that EGFR mutations were rare ( 1 / 11 in 1 / 11 positive ) in lymphoid epithelial tumor - like carcinoma of the lung .
The survival analysis of 46 cases of non - small cell lung cancer , 30 cases of large - cell neuroendocrine carcinoma and 18 cases of lung lymph - epithelioma - like carcinoma showed no significant difference .
In the same control group , all non - small cell lung cancer patients received surgical resection , including 27 patients in stage 鈪,
本文編號:2018144
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