本文選題：肝癌 + ST-PSMD　； 參考：《第二軍醫(yī)大學》2015年碩士論文

【摘要】：第一部分血清ST-PSMD蛋白檢測系統的建立及其在肝癌診斷中的應用和意義研究背景原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我國最常見惡性腫瘤之一,每年新發(fā)病例約占全球50%。由于早期癥狀不典型,出現癥狀時多屬中晚期,臨床確診的肝癌多數為肝癌的三、四期,腫瘤切除后復發(fā)、轉移率高。最近,肝癌的治療手段不斷發(fā)展,但肝癌患者的預后并無明顯提高,復發(fā)和轉移率仍較高。因此早發(fā)現、早診斷、早治療是腫瘤診治的基本策略,而腫瘤標志物常常是發(fā)現早期腫瘤的線索之一。臨床上,血清甲胎蛋白(a-fetoprotein, AFP)是目前唯一廣泛應用的HCC標志物。但是近年研究報道,AFP診斷HCC的陽性率僅為60%-70%,在小肝癌中敏感性更低,容易造成漏診；其次在一些良性肝病(慢性肝炎、肝硬化)、生殖性畸胎瘤等患者中也可有升高,故AFP在肝癌的診斷上有一定的假陽性和誤診率。目前尚無任何腫瘤標志物可完全準確的診斷肝癌,所以必須結合多種手段聯合檢測以提高肝癌的早期診斷率,因此發(fā)現新的高敏感性和特異性的血清腫瘤標志物意義重大。因此,臨床上需要高敏感和特異性的肝癌血清標志物來鑒別肝臟的良惡性病變,同時為高危人群的篩查提供幫助。HCC血清標志物的研究一直是科學家們的研究的重點,但大多數研究成果難以滿足實際應用的需要。探索高敏感及特異性的血清學指標尤為重要。ST-PSMD基因,編碼蛋白為人26S蛋白酶體非ATP酶亞基,是蛋白酶體的組分之一。ST-PSMD作為蛋白降解途徑中的重要分子,可以選擇性的結合到被泛素化標記的蛋白,從而參加和介導蛋白質的降解。其表達異常與多種免疫性疾病相關。我們課題組的前期研究發(fā)現ST-PSMD在癌旁和正常肝組織中不表達或表達很低,但在臨床肝癌樣本中mRNA水平和蛋白水平的表達均較高；同時ST-PSMD也可促進肝癌細胞的惡性生物學表型,并且可以作為肝癌預后評估的標志物；提示ST-PSMD在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用,而ST-PSMD作為肝癌血清學診斷標志物的價值仍未得到證實。有研究證實ST-PSMD蛋白在多種實體腫瘤中高表達。我們希望通過本課題的研究,闡明ST-PSMD在肝癌血清學診斷中的應用價值,為臨床肝癌的診斷提供指導。研究目的通過對肝癌病人血清中ST-PSMD蛋白水平的檢測,深入探討ST-PSMD在肝癌血清學診斷中的應用價值,為肝癌的診斷提供潛在的標志物。實驗方法通過建立特異針對ST-PSMD的ELISA檢測系統,研究正常人群,肝硬化病人以及肝癌病人血清中ST-PSMD蛋白的表達情況,進一步明確其在不同人群血清樣本中的表達趨勢,與AFP血清水平的表達情況進行比較和分析：同時與臨床資料作聯合分析；比較分析ST-PSMD和AFP在肝癌血清學診斷中的敏感性及特異性；進一步評估聯合血清ST-PSMD和AFP在肝癌血清學診斷中的應用價值。實驗結果成功建立人血清學ST-PSMD蛋白的酶聯免疫吸附檢測方法,用此方法成功檢測肝癌病人(100例),正常人群(50例),肝硬化患者(20例)血清中ST-PSMD的表達情況。結果顯示肝癌病人血清中ST-PSMD的表達明顯高于正常人群,差異有統計學意義(P0.001)；同時顯著高于肝硬化患者血清學水平,差異有統計學意義(P0.001)。Youden指數最大的數值作為鑒別肝癌、肝硬化患者與正常人群的最佳臨界值(Cutoff)。 ST-PSMD診斷肝癌的Cutoff值為0.288ng/ml時的敏感性和特異性分別為71%,84.2%。而我們選用臨床上血清學AFP檢測常規(guī)Cutoff值(20ng/ml),肝癌診斷的敏感性為60%,特異性為84.2%,提示血清ST-PSMD有望作為新的肝癌血清學診斷標志物;ST-PSMD與AFP聯合使用時肝癌診斷的敏感性為80%,特異性為84.2%,可進一步提高肝癌血清學診斷的敏感性。在肝癌組AFP陰性的患者中有67.5%的患者血清ST-PSMD呈陽性,其在AFP陰性的肝癌患者中診斷敏感性為60%,特異性為84.3%；提示ST-PSMD可提高AFP陰性肝癌患者的診斷率,有助于減少漏診率。有肝硬化背景的肝癌患者血清中ST-PSMD水平明顯高于肝硬化組,差異有統計學意義(P0.001)；結果提示ST-PSMD有望成為肝臟良惡性疾病鑒別診斷的血清學標志物。結論本課題成功建立了ST-PSMD蛋白的酶聯免疫吸附檢測系統,檢測了ST-PSMD在不同人群中的血清表達水平。結果顯示肝癌病人血清中ST-PSMD蛋白的表達明顯高于正常人群和肝硬化患者的血清學水平(P0.001)。我們的研究結果表明,ST-PSMD蛋白有望成為新的肝癌早期血清學診斷標志物,聯合使用血清ST-PSMD和AFP可進一步提高肝癌血清學診斷的敏感性,為肝癌臨床診斷提供指導；肝硬化肝癌患者血清ST-PSMD水平顯著高于肝硬化患者血清水平(P0.001),其在兩者的鑒別診斷中存在較好的敏感性和特異性,提示其可能成為鑒別肝臟良惡性疾病的血清學指標。本課題創(chuàng)新點及潛在應用價值首次建立了人血清中ST-PSMD的ELISA檢測方法。首次將ST-PSMD運用于肝癌病人的血清學檢測。第二部分 肝臟原發(fā)性神經內分泌腫瘤的臨床研究研究背景原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤(Primary hepatic neuroendocrine tumor, PHNET)是一種罕見的肝臟腫瘤,大部分患者因沒有明顯的臨床表現而導致診治較晚。因此PHNET的診斷必須依賴于病理表現和免疫表型,同時還要經過全面的檢查和長期的隨訪。同原發(fā)性肝癌一樣,手術切除腫瘤是目前主要的治療手段。雖然有些原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤腫塊較大且部位較深,但手術切除仍可以有效的延長病人生存期,曾有文獻報道過一例巨大型且進展較快的原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤在手術切除術后無病生存長達4年。對于不適合手術切除的病人可以考慮肝臟移植手術,有文獻報道過一例原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤患者肝移植術后無病生存長達7年。目前,學術界尚無統一的組織學分級標準。研究目的通過對東方肝膽外科醫(yī)院17例原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤(Primary hepatic neuroendocrine tumor, PHNET)的臨床病理特征以及臨床資料的回顧性分析,提高臨床上對該病的認識和診治水平。實驗方法根據消化系統腫瘤WHO分類(2010)神經內分泌腫瘤分級標準對我院17例病理診斷明確的原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤(Primary hepatic neuroendocrine tumor, PHNET)進行分級,評價該系統對PHNET的診斷價值,并對臨床資料進行回顧性分析,提高對PHNET的認識。結果17例原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤(PHNET)組織標本進行新標準分型,其中5例因標本因素未能進行分類,12例原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤(PHNET)中NET G1(5例),NET G2(7例),NEC(0例)；17例患者均無明顯類癌綜合征表現,NET(G1,G2)I臨床表現無差異。NET G1組術后無瘤生存率為80%,NET G2組術后無瘤生存率為57.1%。結論原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤(PHNET)臨床上罕見,患者多無類癌綜合征表現,確診主要依靠病理表型及分級,原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤(PHNET)的惡性程度及預后判斷需要在消化系統神經內分泌腫瘤WHO分類的基礎上結合腫瘤大小及有無子灶等多種因素綜合判斷。本課題創(chuàng)新點及潛在應用價值評價了消化系統腫瘤WHO分類(2010)神經內分泌腫瘤分級標準對原發(fā)性肝臟神經內分泌腫瘤(PHNET)的診斷價值。
[Abstract]:The establishment of the first partial serum ST - PSMD protein detection system and its application and significance in the diagnosis of liver cancer are one of the most common malignant tumors in China .
There is no tumor marker in the diagnosis of liver cancer . Therefore , it is important to study the serum markers of hepatocellular carcinoma with high sensitivity and specificity .
meanwhile , ST - PSMD can promote the malignant biological phenotype of the liver cancer cell , and can be used as a marker for the prognosis assessment of the liver cancer ;
It is suggested that ST - PSMD plays an important role in the development of liver cancer , and the value of ST - PSMD as a diagnostic marker for liver cancer is not confirmed . It is hoped that the application value of ST - PSMD in serological diagnosis of liver cancer will provide guidance for the diagnosis of liver cancer .
The sensitivity and specificity of ST - PSMD and AFP in serological diagnosis of liver cancer were analyzed .
The results showed that the expression of ST - PSMD was significantly higher in the patients with liver cancer ( 100 cases ) , normal population ( 50 cases ) and liver cirrhosis ( 20 cases ) . The results showed that the expression of ST - PSMD in serum of patients with liver cancer was significantly higher than that in normal population ( P 0.001 ) .
At the same time , there was a significant difference in serum levels of liver cirrhosis patients ( P0.001 ) . The maximal value of Youden index was used as the best critical value for identifying liver cancer , liver cirrhosis and normal population . The sensitivity and specificity of ST - PSMD in diagnosis of liver cancer were 71 % and 84.2 % , respectively .
It was suggested that ST - PSMD could improve the diagnosis rate of patients with AFP negative liver cancer and help to reduce the rate of missed diagnosis . The level of ST - PSMD in serum of patients with liver cancer with liver cirrhosis was significantly higher than that in cirrhosis group ( P 0.001 ) .
The results suggest that ST - PSMD is expected to be a serological marker for differential diagnosis of benign and malignant liver diseases .
The serum ST - PSMD level in patients with liver cirrhosis was significantly higher than that in patients with liver cirrhosis ( P0.001 ) .
Conclusion Primary hepatic neuroendocrine tumor ( PHNET ) has no difference in clinical manifestation , NET ( G1 , G2 ) I . The survival rate of non - tumor in NET G1 group is 80 % , and the non - tumor survival rate in NET G2 group is 57.1 % . It is concluded that primary hepatic neuroendocrine tumor ( PHNET ) can be combined with tumor size and presence or absence of sub - range on the basis of WHO classification of digestive system neuroendocrine tumor .
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7

【共引文獻】

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本文編號：2010857