本文選題：CdSe/ZnS + CuInS2/ZnS�。� 參考：《上海交通大學》2015年博士論文

【摘要】：胃癌是世界上常見的癌癥之一,是繼肝癌之后世界上致死率第二的惡性疾病。在中國,平均每年因胃癌死亡的人數(shù)約22.9萬人,而我國胃癌的早期診斷率不到10%�，F(xiàn)代醫(yī)學要求針對胃癌建立高靈敏度和高特異性的分析與診斷方法,在所有傳統(tǒng)及現(xiàn)代的分析方法中,光學成像具有獨特的高分辨率優(yōu)勢。過去用于標記組織和細胞的有機熒光染料普遍存在量子產(chǎn)率低、發(fā)射光譜寬、易被光漂白等缺點。與傳統(tǒng)的有機熒光染料相比,量子點(Quantum dots,QDs)具有許多優(yōu)異的光譜性能,在生物化學、細胞生物學、分子生物學、分析化學等研究領域顯示出極其廣闊的應用前景。近年來,隨著量子點修飾方法的發(fā)展及特異性靶點的發(fā)現(xiàn),量子點已被廣泛應用于細胞標記、單分子示蹤、活體成像以及疾病靶向診斷和可視化治療等研究領域。本文以功能化量子點為研究對象,研究了其光譜可控性合成、表面修飾、生物相容性、穩(wěn)定性及其在胃癌的早期診斷和治療中的應用,主要包括:胃癌細胞的高靈敏度、高特異性標記,體內腫瘤成像,胃癌疫苗在體內主動靶向免疫治療及示蹤等,具體如下:(1)在非極性溶劑中合成具有核殼結構的CdSe/ZnS量子點,設計制備了兩親性聚合物,該兩親性聚合物具有齒狀的烷基配位鍵,配位鍵的另一端是具有生物功能的羧基,羧基同時為量子點提供了良好的水溶性基團。使用該聚合物進行CdSe/ZnS量子點的表面化學修飾,成功將量子點由非極性溶劑相轉移至水相。評價了經(jīng)相轉移以后的量子點的表面電荷、羧基含量、水合粒徑、離子和pH穩(wěn)定性、體外細胞毒性等參數(shù),為該材料在分子標記、細胞成像及體內示蹤應用等,奠定了基礎。(2)使用前述相轉移后的CdSe/ZnS核殼結構量子點為標準材料,選擇BRC AA1和Her2的單克隆抗體作為原型抗體,與量子點進行化學偶聯(lián)后,制備了抗BRCAA1和抗Her2的兩種量子點熒光探針。實驗證實,這些探針可以對胃癌細胞MGC-803進行原位特異性靶向標記。此外,使用發(fā)射峰657nm量子點標記的MGC-803細胞可以在裸鼠體內通過活體熒光成像系統(tǒng)有效地進行跟蹤。結果表明:本研究制備的量子點探針可實現(xiàn)胃癌細胞的體外特異性靶向分子標記,在胃癌模型動物體內可進行高靈敏度、高分辨率成像,在早期胃癌的診斷中具有一定的應用潛力。(3)從健康人類供體的外周血中分離出單個核細胞,在體外經(jīng)細胞因子誘導,培養(yǎng)出異源樹突狀細胞。以這種異源性樹突狀細胞和胃癌細胞為基礎,在體外制備了胃癌融合瘤疫苗。本研究合成了具有近紅外發(fā)射光譜的CuInS2/ZnS核殼結構量子點,按前述方法使用該量子點對融合瘤疫苗進行了標記。將標記后的融合瘤疫苗免疫接種C57BL/6小鼠,用活體成像系統(tǒng)對融合瘤疫苗細胞進行了實時示蹤,以評價融合瘤疫苗在體內的免疫治療和免疫預防效果。結果顯示,融合瘤疫苗細胞在體外對多種胃癌細胞系均具有較強的CTL殺傷效應,且可以主動靶向至腫瘤部位,從而實現(xiàn)活體腫瘤成像;另外,當使用適當?shù)哪[瘤抗原載體及相應的效應細胞(FC+CIK)免疫接種后,可以在實驗動物體內引發(fā)至少三個月時間的免疫記憶功能。本研究結果表明:以樹突狀細胞為基礎的胃癌融合瘤疫苗在胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉移及預后等方面,具有良好的應用潛能。(4)制備了熒光磁性納米粒子(FMNPs),采用FMNPs標記的誘導多能干細胞(iPS),選擇胃癌作為體內靶向標志,系統(tǒng)地研究了FMNPs標記的iPS細胞在體內外與胃癌的相互作用,經(jīng)體內熒光、磁共振成像及體外交變磁場作用下的產(chǎn)熱效應等方法,確認了FMNPs標記的iPS細胞可以作為一種有良好治療作用的生物制劑,可應用于胃癌的體內成像和靶向性熱療,有望推廣至其他腫瘤的臨床研究或治療。
[Abstract]:Gastric cancer is one of the common cancers in the world. It is a malignant disease of second in the world after liver cancer. In China, the average number of deaths from gastric cancer is about 229 thousand in China, and the early diagnosis rate of gastric cancer in China is not 10%. modern medicine requires high sensitivity and specificity of analysis and diagnosis for gastric cancer. In the traditional and modern analytical methods, optical imaging has a unique high resolution advantage. In the past, organic fluorescent dyes used to mark tissue and cells have the disadvantages of low quantum yield, wide emission spectrum and easy to be photobleached. Compared with traditional organic fluorescent dyes, Quantum dots (QDs) has many excellent spectroscopic properties. In recent years, with the development of quantum dots modification methods and the discovery of specific targets, quantum dots have been widely used in cell marking, mono tracing, living imaging, and target diagnosis and visualization of disease. The purpose of this study is to study the spectral controllability, surface modification, biocompatibility, stability, and its application in the early diagnosis and treatment of gastric cancer, including high sensitivity, high specificity marker, tumor imaging in vivo, and active target of gastric cancer vaccine in the body. To immunotherapy and tracer, the following are as follows: (1) the synthesis of CdSe/ZnS quantum dots with nuclear shell structure in non polar solvents is designed to prepare two amphiphilic polymers. The two amphiphilic polymers have dentate alkyl coordination bonds, the other side of the coordination bond is a carboxyl group with biological function, and the carboxyl provides good water solubility for the quantum dots at the same time. The surface chemical modification of CdSe/ZnS quantum dots was performed using the polymer. The quantum dots were successfully transferred from nonpolar solvent phase to aqueous phase. The surface charge, carboxyl content, hydrous particle size, ion and pH stability and cytotoxicity in vitro were evaluated after the phase transfer of the quantum dots. In vivo tracing application and so on, laid the foundation. (2) using the CdSe/ZnS nuclear shell structure quantum dots as the standard material after the phase transfer, the monoclonal antibodies of BRC AA1 and Her2 were selected as the prototype antibody, and the quantum dots were chemically coupled with the quantum dots. The anti BRCAA1 and anti Her2 quantum dots fluorescent probes were prepared. In addition, the MGC-803 cells labeled with the emission peak 657nm quantum dots (MGC-803) can be traced effectively in vivo by the living fluorescence imaging system in nude mice. The results show that the specific target molecular marker of gastric cancer cells in vitro can be realized by the quantum dot probe prepared in this study. The model animals can have high sensitivity and high-resolution imaging in the diagnosis of early gastric cancer. (3) isolated mononuclear cells are isolated from the peripheral blood of the healthy human donor, and the heterologous dendritic cells are cultured in vitro by cytokine induction, based on this heterogenous dendritic cell and gastric cancer cells. The fusion tumor vaccine of gastric cancer was prepared in vitro. The CuInS2/ZnS nuclear shell structure quantum dots with near infrared emission spectrum were synthesized. The fusion tumor vaccine was labeled using the quantum dots. The labeled fusion tumor vaccine was inoculated to C57BL/6 mice, and the fusion tumor vaccine cells were carried out with the living body imaging system. The results show that the fusion tumor vaccine cells have a strong CTL killing effect on a variety of gastric cancer cell lines in vitro, and can actively target the tumor site to realize the living tumor imaging; in addition, when the appropriate tumor antigen carrier is used, The immunization of the corresponding effect cells (FC+CIK) can cause at least three months of immune memory function in the experimental animals. The results of this study show that the vaccine of gastric cancer fusion based on dendritic cells has good application potential in the occurrence, development, metastasis and prognosis of gastric cancer. (4) the fluorescence magnetism is prepared. Nanoparticles (FMNPs), using FMNPs labeled induced pluripotent stem cells (iPS), selected gastric cancer as a target marker in vivo, systematically studied the interaction between FMNPs labeled iPS cells and gastric cancer in vivo and in vivo, and confirmed the iPS finer by the methods of fluorescence, magnetic resonance imaging and external alternating magnetic field. Cell can be used as a biological agent with good therapeutic effect. It can be applied to the imaging of gastric cancer in vivo and targeted thermotherapy. It is expected to be popularized to the clinical research or treatment of other tumors.
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.2

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本文編號：1997501