本文選題：乳腺癌 + 表觀遺傳組　； 參考：《武漢大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：癌癥是危害人類健康的重要疾病。腫瘤的早期診斷和治療被認(rèn)為是癌癥的最佳的防治方式。越來越多的報(bào)道證實(shí)腫瘤發(fā)生過程中不僅伴隨著基因組的突變,還包括表觀遺傳修飾的改變。本研究建立乳腺腫瘤發(fā)生的細(xì)胞模型來研究這一過程表觀遺傳修飾的變化及機(jī)制。本文在人源乳腺原代細(xì)胞中通過逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法表達(dá)Large T antigen, TERT和RASV12三個(gè)蛋白,使其轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞；通過基因表達(dá)的分析,證實(shí)此模型較好的模擬了乳腺癌發(fā)生過程。在此模型中檢測(cè)了15種組蛋白修飾的全局變化,發(fā)現(xiàn)H3K9me2和H3K9me3顯著地梯度下降,并在乳腺癌組織驗(yàn)證了該結(jié)果。進(jìn)一步通過高通量測(cè)序的方法,在基因組范圍內(nèi)分析H3K9me2、H3K9me3、H3K4me3、H3K27me3和基因表達(dá)的變化。H3K9me3的變化頻繁發(fā)生在小片段區(qū)域,功能分析顯示這些區(qū)域的基因多為轉(zhuǎn)錄因子,并且H3K9me3的整體水平下降影響了基因組的穩(wěn)定性。H3K9me2變化的區(qū)域覆蓋了很多癌癥相關(guān)基因,并調(diào)控了基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)區(qū)域的H3K4me3及H3K27me3水平；H3K9me2的變化在LOCKs (Large organized chromatin H3K9 modifications)區(qū)域更為顯著,表現(xiàn)為LOCKs邊緣區(qū)域富集了更多的癌癥相關(guān)基因。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶KDM3A在乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá),能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和腫瘤形成。通過高通量測(cè)序,發(fā)現(xiàn)KDM3A調(diào)控了癌癥相關(guān)基因的表達(dá)和H3K9me2修飾水平,如MYC和BCL2,證明KDM3A是一個(gè)乳腺癌癌基因。綜上所述,本文利用系統(tǒng)生物學(xué)方法來研究乳腺癌的發(fā)生過程,在表觀遺傳基因組水平描述了H3K9甲基化下降的規(guī)律,闡明了其與腫瘤發(fā)生的關(guān)系,找到了H3K9me2下降的因素KDM3A并鑒定為癌基因,研究了其調(diào)控機(jī)制。本研究找到了乳腺癌發(fā)生的早期分子標(biāo)志,為臨床早期診斷和藥物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)提供了新的思路和基礎(chǔ)。
[Abstract]:Cancer is an important disease that endangers human health. The early diagnosis and treatment of cancer is considered to be the best way to prevent and cure cancer. More and more reports have confirmed that oncogenesis is accompanied not only by mutations in the genome, but also by epigenetic modification. In this study, a cell model of breast neoplasms was established to study the changes and mechanisms of epigenetic modification in this process. Three proteins, Large T antigen, TERT and RASV12, were expressed in human mammary gland primary cells by retrovirus infection, which were transformed into tumor cells. The analysis of gene expression confirmed that the model could simulate the process of breast cancer. In this model, the global changes of 15 histone modifications were detected, and the gradient of H3K9me2 and H3K9me3 were significantly decreased, and the results were verified in breast cancer tissues. Furthermore, by high-throughput sequencing, the changes of H3K9me2H3K9me3m3m3m3m3m3m3K4me3 and H3K27me3 gene expression occurred frequently in small fragment regions, and functional analysis showed that most of the genes in these regions were transcriptional factors, and H3K9me3 gene expression changes occurred frequently in small fragment regions, and functional analysis showed that most of the genes in these regions were transcriptional factors. And the overall decline in H3K9me3 levels affected the stability of the genome. H3K9me2 changes covered many cancer-related genes. The gene expression and the changes of H3K4me3 and H3K9me2 in the region of transcription initiation site were more significant in the LOCKs large organized chromatin H3K9 modifications region, which showed that more cancer-related genes were enriched in the marginal region of LOCKs. Further studies have found that histone demethylase KDM3A is highly expressed in breast cancer cells, which can promote the proliferation and tumor formation of breast cancer cells. By high-throughput sequencing, it was found that KDM3A regulated the expression of cancer-related genes and the level of H3K9me2 modification, such as MYC and BCL2, which proved that KDM3A was a breast cancer oncogene. To sum up, we use systems biology method to study the process of breast cancer, describe the law of H3K9 methylation decrease at the level of epigenetic genome, and elucidate its relationship with tumorigenesis. The factor of decreasing H3K9me2 KDM3A was identified as oncogene and its regulatory mechanism was studied. In this study, early molecular markers of breast cancer were found, which provided a new idea and basis for clinical early diagnosis and drug target design.
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1954266