本文選題：血小板衍生生長因子受體抑制劑 + GZD856�。� 參考：《暨南大學》2016年博士論文

【摘要】：血小板衍生生長因子受體(PDGFRs)通過影響腫瘤自分泌生長因子和對癌相關(guān)成纖維細胞的招募,在人類腫瘤的惡性增殖中發(fā)揮重要作用。本論文開展PDGFR小分子抑制劑GZD856體內(nèi)外抗肺癌作用及其機制研究。本論文首先利用ELISA方法研究GZD856體外激酶抑制活性,MTT法研究體外細胞增殖抑制活性,流式細胞術(shù)研究對細胞周期和凋亡的影響,然后使用Western Blot方法研究其體外作用機制,進而使用移植瘤模型及原位模型研究體內(nèi)抗腫瘤增殖及抗轉(zhuǎn)移作用,Western Blot及免疫組化方法研究其體內(nèi)作用機制。研究結(jié)果表明:GZD856能夠抑制PDGFRα/β的激酶活性,并可以體內(nèi)外阻斷PDGFRα/β及其下游信號分子的活化;細胞活性結(jié)果顯示其對H1703PDGFRα+/PDGFRβ-細胞表現(xiàn)出較強的抗增殖活性,而對A549PDGFRα-/PDGFRβ+細胞的活性較差;體內(nèi)結(jié)果顯示,GZD856在30 mg/kg劑量基本可以完全抑制H1703的增殖,同時對A549細胞也顯示出較好的抗增殖活性,進一步的結(jié)果證實其也能抑制A549細胞肺部克隆的體積和肝腦轉(zhuǎn)移;深入的機制研究證實GZD856對A549的體內(nèi)治療作用與其抑制PDGFR介導的腫瘤微環(huán)境中癌相關(guān)成纖維細胞的招募及相關(guān)生長因子的分泌有關(guān)。同時GZD856在大鼠體內(nèi)表現(xiàn)出優(yōu)秀的口服生物利用度(78%)、半衰期(22 hr)及血藥濃度(Cmax,899.5μg/L),在ICR小鼠體內(nèi)具有合適的LD50(po,497.0 mg/kg)。綜上所述,本論文通過不同生物學手段鑒定了一個結(jié)構(gòu)全新的PDGFRα/β小分子抑制劑。GZD856是一個優(yōu)秀的治療肺癌的候選先導化合物。
[Abstract]:Platelet-derived growth factor receptor PDGFRsplays an important role in the malignant proliferation of human tumors by affecting tumor autocrine growth factor and recruitment of cancer-related fibroblasts. In this paper, the anti-lung cancer effect and its mechanism of PDGFR small molecule inhibitor GZD856 in vitro and in vivo were studied. In this paper, ELISA was used to study the inhibitory activity of GZD856 on cell proliferation, flow cytometry was used to study the effect of flow cytometry on cell cycle and apoptosis, and then Western Blot was used to study its mechanism in vitro. Then the tumor transplantation model and in situ model were used to study the anti-tumor proliferation and anti-metastasis effects in vivo. Western Blot and immunohistochemical method were used to study the mechanism of its action in vivo. The results showed that: GZD856 could inhibit the kinase activity of PDGFR 偽 / 尾, and block the activation of PDGFR 偽 / 尾 and its downstream signaling molecules in vitro and in vivo, and the cell activity showed strong antiproliferative activity on H1703PDGFR 偽 / PDGFR 尾 cells, but poor on A549PDGFR 偽 / PDGFR 尾 cells. The results in vivo showed that GZD856 could completely inhibit the proliferation of H1703 at the dose of 30 mg/kg, and also showed good antiproliferative activity on A549 cells. The further results confirmed that GZD856 could also inhibit the volume of lung clone and hepatic and brain metastasis of A549 cells. Further studies have confirmed that the in vivo therapeutic effect of GZD856 on A549 is related to its inhibition of PDGFR mediated recruitment of cancer-related fibroblasts and secretion of related growth factors in tumor microenvironment. At the same time, GZD856 showed excellent oral bioavailability in rats with a half-life of 22 h) and plasma concentration of Cmax.899.5 渭 g / L, and a suitable LD50 pobutamine 497.0 mg / kg 路kg ~ (-1) in ICR mice. In conclusion, a novel PDGFR 偽 / 尾 small molecule inhibitor. GZD856 was identified as an excellent candidate leading compound for the treatment of lung cancer by different biological methods.
【學位授予單位】：暨南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

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本文編號：1912380