本文選題：腫瘤 + 腫瘤轉(zhuǎn)移　； 參考：《東北師范大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：腫瘤轉(zhuǎn)移(metastasis)是惡性腫瘤細(xì)胞經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)從原發(fā)部位到達(dá)遠(yuǎn)端組織并繼續(xù)生長形成轉(zhuǎn)移灶的過程。腫瘤轉(zhuǎn)移不僅需要腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步癌變獲得遷移運動的能力,還需要機體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常,無法及時將其清除。研究發(fā)現(xiàn),多種白細(xì)胞存在促腫瘤(pro-tumorigenic)表型,能通過多種機制促進(jìn)腫瘤的病理性演進(jìn)及轉(zhuǎn)移。其中,髓源抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)就是指一類在病理狀態(tài)下(如腫瘤)增殖和活化并具有免疫抑制能力的異質(zhì)性細(xì)胞群。MDSC分為兩個亞型,即粒細(xì)胞樣MDSC(G-MDSC)和單核細(xì)胞樣MDSC(M-MDSC)。根據(jù)已有報道,MDSC在腫瘤病理性演進(jìn)的多個階段(包括腫瘤轉(zhuǎn)移)中發(fā)揮促進(jìn)作用,但兩種亞型的MDSC在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中所扮演的具體角色尚不明確。為了探討G-MDSC和M-MDSC分別在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的作用和機制,我們利用流式細(xì)胞技術(shù)等方法在小鼠腫瘤移植模型中,對外周血中M-MDSC和G-MDSC分別進(jìn)行了分析,證實了外周血中MDSC的變化與腫瘤的病理性演進(jìn)密切相關(guān)。而且,在腫瘤病理進(jìn)程中,外周血中M-MDSC增殖先于G-MDSC。我們進(jìn)一步利用細(xì)胞分選、細(xì)胞移植和活細(xì)胞標(biāo)記追蹤等方法在小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移模型中發(fā)現(xiàn),外周血中的G-MDSC和M-MDSC都能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。另外,我們分別探討了循環(huán)系統(tǒng)中的G-MDSC促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活過程中的作用機制,以及M-MDSC促進(jìn)遠(yuǎn)端組織預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成的作用機制。我們通過RT-qPCR分析、體外免疫和CD69膜定位分析等方法,證實了外周血中G-MDSC獲得了TAN樣活化表型,并能夠通過抑制白細(xì)胞的活化來減弱腫瘤免疫作用。我們還通過抗體清除、細(xì)胞移植、免疫組化和免疫印跡等方法證實肺部募集的M-MDSC促進(jìn)肺組織中MMP-9的表達(dá)。最后,為了確定外周血中M-MDSC檢測在臨床上的應(yīng)用前景,我們利用流式細(xì)胞技術(shù)對臨床腫瘤患者外周血中的M-MDSC進(jìn)行了檢測和分析,發(fā)現(xiàn)早期肝癌、乳腺癌、宮頸癌患者外周血中M-MDSC的比例上升。我們通過研究發(fā)現(xiàn),M-MDSC能在遠(yuǎn)端組織募集并參與預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境的形成;外周血中的TAN樣活化細(xì)胞抑制機體對腫瘤細(xì)胞的殺傷;外周血中的M-MDSC比例能針對性的指示一些特定種類癌癥的發(fā)病。我們的研究揭示了兩種亞型的MDSC各自在腫瘤病理條件下的變化情況及它們具體在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用的環(huán)節(jié)和機制,對于深入了解MDSC參與腫瘤轉(zhuǎn)移的作用和機制具有重要意義。
[Abstract]:Tumor Metastasis (Metastasis) is a process in which malignant tumor cells pass through the circulatory system from the primary site to the distal tissue and continue to grow to form metastases. Tumor metastasis requires not only the ability of tumor cells to migrate and move further, but also the abnormal immune system, which can not be cleared in time. It has been found that many leukocytes have pro-tumorigenic phenotypes, which can promote the pathological progression and metastasis of tumors through various mechanisms. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) is a class of heterogeneous cell groups which proliferate and activate in pathological state (such as tumor) and have immunosuppressive ability. MDSC is divided into two subtypes: granulocyte-like MDSC-G-MDSC) and monocyte-like MDSCM-MDSC-like. It has been reported that MDSC plays a promoting role in many stages of tumor pathological progression (including tumor metastasis), but the role of two subtypes of MDSC in the process of tumor metastasis is unclear. In order to investigate the role and mechanism of G-MDSC and M-MDSC in tumor metastasis, M-MDSC and G-MDSC in peripheral blood of mice were analyzed by flow cytometry. It is confirmed that the changes of MDSC in peripheral blood are closely related to the pathological progression of tumor. Moreover, in the pathological process of tumor, M-MDSC proliferation in peripheral blood was prior to that of G-MDSC. We further found that G-MDSC and M-MDSC in peripheral blood could promote the distant metastasis of tumor cells in mice by cell sorting, cell transplantation and living cell marker tracing. In addition, we discussed the mechanism of G-MDSC promoting tumor cell survival in circulatory system and the mechanism of M-MDSC promoting the formation of premetastatic microenvironment in distal tissue. By means of RT-qPCR analysis, in vitro immunoassay and CD69 membrane localization analysis, we confirmed that G-MDSC obtained TAN like activation phenotype in peripheral blood, and could attenuate tumor immunity by inhibiting the activation of leukocytes. We also confirmed that M-MDSC in lung recruitment promoted the expression of MMP-9 in lung tissues by antibody clearance, cell transplantation, immunohistochemistry and immunoblotting. Finally, in order to determine the clinical application prospect of M-MDSC detection in peripheral blood, we detected and analyzed M-MDSC in peripheral blood of clinical tumor patients by flow cytometry, and found early liver cancer and breast cancer. The proportion of M-MDSC in peripheral blood of cervical cancer patients increased. We found that M-MDSC can be recruited in distal tissues and participate in the formation of premetastatic microenvironment, TAN like activated cells in peripheral blood inhibit the killing of tumor cells. The proportion of M-MDSC in peripheral blood can be targeted to indicate the onset of certain types of cancer. Our study revealed the changes of the two subtypes of MDSC in the pathological conditions of the tumor and the mechanisms of their roles in the process of tumor metastasis. It is of great significance to understand the role and mechanism of MDSC in tumor metastasis.
【學(xué)位授予單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R73-37

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本文編號：1875432