本文選題：胃癌 + 膜聯(lián)蛋白A7　； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：胃癌(gastric cancer,GC)是全球最常見的惡性腫瘤之一,嚴(yán)重威脅著人民的健康和生活質(zhì)量。盡管現(xiàn)在我國對(duì)胃癌的診斷及治療水平有很大提高,但大多數(shù)胃癌患者就診時(shí)已屬中晚期,不能手術(shù)根治,且放化療并未能明顯延長患者的生存期。目前針對(duì)胃癌機(jī)制的研究主要集中在增殖、侵襲方面。凋亡是哺乳動(dòng)物細(xì)胞程序性死亡的主要機(jī)制,大量研究認(rèn)為,凋亡減少是引起腫瘤發(fā)生的重要原因之一。膜聯(lián)蛋白A家族是一類鈣離子依賴的磷脂結(jié)合蛋白超家族,它們都參與了細(xì)胞許多重要功能的調(diào)節(jié),如胞飲、胞吐、細(xì)胞骨架、離子通道、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等。膜聯(lián)蛋白A7(annexin A7,ANXA7)也稱為會(huì)聯(lián)蛋白(synexin),屬于膜聯(lián)蛋白A家族,在多種腫瘤中表達(dá)異常。目前關(guān)于ANXA7在胃癌凋亡中的作用及其分子機(jī)制仍不明確。本研究應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(q RT-PCR)及蛋白印跡法(western blot)檢測胃癌組織和癌旁組織中ANXA7 m RNA和蛋白的表達(dá);應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測胃癌患者及正常人血清中ANXA7,探討ANXA7在胃癌血清及組織中表達(dá)的意義;進(jìn)一步分析胃癌組織中ANXA7表達(dá)與胃癌臨床病理因素的關(guān)系。再分別以人不同分化程度胃癌組織、胃癌細(xì)胞株為研究對(duì)象,應(yīng)用q RT-PCR、western blot、原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記法(TUNEL)、流式細(xì)胞術(shù)(Flow Cytometry,FCM)等方法分析胃癌中ANXA7的表達(dá)與分化、凋亡的關(guān)系;應(yīng)用體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)和RNA干擾(RNA interference,RNAi)技術(shù),觀察抑制ANXA7表達(dá)對(duì)人低分化胃腺癌細(xì)胞株BGC-823和人胃癌BGC-823細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤凋亡的影響,及對(duì)凋亡相關(guān)基因(Bcl-2、Bax、caspase-3、caspase-9)表達(dá)、caspase-3及caspase-9活性、MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路ERK1/2、JNK1/2/3、p38蛋白表達(dá)的影響,為研究ANXA7在胃癌凋亡中的作用以及以ANXA7為新靶點(diǎn)的胃癌分子靶向性治療提供初步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論基礎(chǔ)。本研究共分為五個(gè)部分:第一部分膜聯(lián)蛋白A7在胃癌中的表達(dá)及其與胃癌臨床病理因素的關(guān)系目的:檢測ANXA7在胃癌組織及配對(duì)癌旁組織、胃癌患者及正常人血清中的表達(dá)情況,分析ANXA7在胃癌中的意義。方法:選取2013年1月~2015年12月間河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科因胃癌入院行根治術(shù)并術(shù)后病理證實(shí)為胃癌的患者105例,收集其晨起空腹血、新鮮胃癌組織及其癌旁組織手術(shù)標(biāo)本。取同期體檢的正常人50例作為對(duì)照組。應(yīng)用q RT-PCR及western blot檢測胃癌組織和癌旁組織中ANXA7 m RNA和蛋白的表達(dá)情況;應(yīng)用ELISA法檢測胃癌組及對(duì)照組血清中ANXA7,分析ANXA7在胃癌中的意義,并進(jìn)一步分析胃癌組織中ANXA7與臨床病理因素的關(guān)系。結(jié)果:1 q RT-PCR和western blot技術(shù)檢測105對(duì)胃癌組織和配對(duì)癌旁組織中ANXA7 m RNA和蛋白的表達(dá),結(jié)果顯示ANXA7 m RNA和蛋白在胃癌組織中的表達(dá)均高于癌旁組織,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2 ELISA法檢測胃癌組與正常對(duì)照組血清中ANXA7蛋白濃度分別為(78.620±11.249)ng/L、(54.971±9.548)ng/L,胃癌組血清ANXA7蛋白濃度明顯高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。胃癌組與對(duì)照組ROC曲線的曲線下面積AUC為0.941,以67.21ng/L為胃癌患者與正常人的臨界值,對(duì)胃癌診斷的敏感性為81.90%,特異性為94.0%。3 Spearman相關(guān)分析顯示胃癌組織與外周血中ANXA7蛋白表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.607,P0.05)。4分析胃癌組織中ANXA7 m RNA和蛋白水平與胃癌患者臨床病理因素的關(guān)系,結(jié)果顯示ANXA7的m RNA和蛋白表達(dá)在不同分化程度的胃癌組織中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),且隨著分化程度越低,表達(dá)水平越高;在不同腫瘤浸潤深度的組織中,只有T1和T4期組織中ANXA7的m RNA和蛋白表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),且T4期明顯高于T1期;在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中ANXA7的m RNA表達(dá)比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中的高,二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但ANXA7的蛋白表達(dá)在二者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);胃癌組織中ANXA7的m RNA和蛋白表達(dá)在性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、病理類型方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。小結(jié):1胃癌組織中ANXA7 m RNA和蛋白表達(dá)高于癌旁組織。2 ANXA7在胃癌患者血清中明顯高于正常對(duì)照組,以67.21ng/L為胃癌患者與正常人的臨界值,對(duì)胃癌診斷的敏感性為81.90%,特異性為94.0%,ANXA7可能作為新的胃癌血清標(biāo)志物。3胃癌組織與外周血中ANXA7蛋白表達(dá)呈正相關(guān)。4胃癌組織中ANXA7的表達(dá)與腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān);與性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、病理類型無關(guān)。第二部分膜聯(lián)蛋白A7表達(dá)與胃癌分化、凋亡相關(guān)性研究目的:檢測高、中、低分化胃癌組織及胃癌細(xì)胞株中ANXA7的表達(dá)情況及凋亡情況,分析ANXA7表達(dá)與腫瘤分化、凋亡的關(guān)系。方法:收集高、中、低分化胃腺癌組織標(biāo)本105例及人高、中、低分化胃腺癌細(xì)胞株MKN74、SGC7901、BGC823,采用q RT-PCR、western blot檢測ANXA7 m RNA和蛋白的表達(dá)情況;TUNEL法檢測不同分化程度胃癌組織的凋亡情況;FCM檢測不同分化程度胃癌細(xì)胞株的凋亡情況;分析ANXA7的表達(dá)與胃癌分化程度、凋亡的關(guān)系。結(jié)果:1 q RT-PCR和western blot檢測高、中、低分化胃癌組織中ANXA7的表達(dá),結(jié)果顯示ANXA7在不同分化程度胃癌組織中均表達(dá),且分化程度越低,表達(dá)越高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);q RT-PCR和western blot檢測高、中、低分化胃癌細(xì)胞株中ANXA7的表達(dá),結(jié)果顯示ANXA7在不同分化程度胃癌細(xì)胞株中均表達(dá),且分化程度越低,表達(dá)越高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2 TUNEL檢測高、中、低分化胃癌組織的凋亡指數(shù)分別為(18.12±2.40)%、(9.73±1.73)%、(4.13±0.83)%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)3 FCM檢測MKN74、SGC7901和BGC823組細(xì)胞凋亡率分別為(10.07±1.21)%、(7.11±1.04)%、(4.25±1.02)%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4 Spearman等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示,人胃癌組織ANXA7 m RNA和蛋白表達(dá)與胃癌分化程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.926,P0.05;r=-0.950,P0.05),胃癌組織凋亡指數(shù)與分化程度呈正相關(guān)(r=0.949,P0.05),胃癌組織凋亡指數(shù)與ANXA7 m RNA和蛋白的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.978,P0.05;r=-0.973,P0.05);胃癌細(xì)胞株ANXA7 m RNA和蛋白表達(dá)與胃癌分化程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.934,P0.05;r=-0.938,P0.05),胃癌細(xì)胞株凋亡率與分化程度呈正相關(guān)(r=0.936,P0.05),胃癌細(xì)胞株凋亡率與ANXA7m RNA和蛋白的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.917,P0.05;r=-0.933,P0.05)。小結(jié):1胃癌組織和細(xì)胞株中ANXA7在m RNA和蛋白的表達(dá)與分化程度均呈負(fù)相關(guān),即隨著胃癌分化程度的下降,ANXA7的表達(dá)逐漸增加。2胃癌組織和細(xì)胞株中凋亡與分化程度均呈正相關(guān),即隨著胃癌分化程度的下降,凋亡細(xì)胞隨之減少。3胃癌組織和細(xì)胞株中ANXA7的表達(dá)水平與凋亡呈負(fù)相關(guān),即隨著ANXA7表達(dá)增高,凋亡指數(shù)/凋亡率呈下降趨勢。ANXA7對(duì)凋亡有抑制作用,在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中可能起到癌基因的作用。第三部分抑制膜聯(lián)蛋白A7表達(dá)對(duì)胃癌BGC823細(xì)胞凋亡的影響目的:探討抑制ANXA7表達(dá)對(duì)人胃癌BGC823細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)基因(Bcl-2、Bax、caspase-3、caspase-9)的影響。方法:構(gòu)建沉默ANXA7的特異si RNA序列轉(zhuǎn)染人低分化胃腺癌細(xì)胞株BGC823,轉(zhuǎn)染靶向ANXA7-si RNA-3的細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)組(si ANXA7組)、轉(zhuǎn)染NS-si RNA的細(xì)胞為陰性對(duì)照組(si NS組),空白對(duì)照組(Ctrl組)BGC823細(xì)胞不做任何處理。FCM檢測轉(zhuǎn)染前后BGC823細(xì)胞的凋亡率的變化;應(yīng)用q RT-PCR和western blot檢測轉(zhuǎn)染前后凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Bax、caspases-3、capase-9 m RNA及蛋白表達(dá)的改變;檢測轉(zhuǎn)染前后caspase-3和caspase-9活性的變化。結(jié)果:1 ANXA7-si RNA轉(zhuǎn)染BGC823細(xì)胞后,q RT-PCR、western blot檢測發(fā)現(xiàn)si ANXA7組細(xì)胞ANXA7的m RNA和蛋白表達(dá)均明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),si NS組與Ctrl組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2 FCM檢測si ANXA7組、si NS組、Ctrl組細(xì)胞凋亡率分別為(24.87±4.80)%、(4.57±0.31)%和(3.89±0.28)%,與Ctrl組及si NS組相比,si ANXA7組細(xì)胞凋亡率明顯升高(P0.05),si NS組與Ctrl組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3 q RT-PCR、western blot技術(shù)檢測凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Bax、caspase-3、caspase-9表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)與Ctrl組及si NS組相比,si ANXA7組細(xì)胞中Bcl-2的m RNA和蛋白表達(dá)明顯減低,而Bax、caspase-3、caspase-9的m RNA和蛋白表達(dá)明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。si ANXA7組caspase-3、caspase-9的活性分別為Ctrl組的2.95倍、3.70倍,較轉(zhuǎn)染前明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),上述指標(biāo)si NS組與Ctrl組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。小結(jié):1 ANXA7-si RNA能有效抑制BGC823細(xì)胞中ANXA7的m RNA和蛋白表達(dá)。2 ANXA7表達(dá)下調(diào)后BGC823細(xì)胞凋亡率增加,表明ANXA7在胃癌發(fā)生發(fā)展中具有重要的生物學(xué)作用,是胃癌細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要調(diào)控蛋白,可抑制胃癌細(xì)胞的凋亡,起到癌基因的作用。3抑制ANXA7表達(dá)后可能是通過提高caspase-3、caspase-9活性,下調(diào)Bcl-2的表達(dá),上調(diào)Bax、caspase-3、caspase-9的表達(dá),在促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。第四部分抑制膜聯(lián)蛋白A7表達(dá)對(duì)胃癌BGC823細(xì)胞MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響目的:探討抑制ANXA7表達(dá)對(duì)MAPK家族中ERK1/2、JNK1/2/3、p38蛋白表達(dá)的影響,分析MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)胃癌凋亡的影響。方法:應(yīng)用RNA干擾技術(shù)轉(zhuǎn)染人胃低分化腺癌細(xì)胞株BGC823,western blot技術(shù)檢測轉(zhuǎn)染前后MAPK家族中ERK1/2、JNK1/2/3、p38蛋白表達(dá)和磷酸化水平的變化。結(jié)果:1 western blot結(jié)果顯示Ctrl組(空白對(duì)照組)、si NS組(陰性對(duì)照組)及si ANXA7組(實(shí)驗(yàn)組)細(xì)胞ERK1/2蛋白表達(dá)及其磷酸化水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2 western blot結(jié)果顯示Ctrl組、si NS組及si ANXA7組細(xì)胞JNK1/2/3蛋白表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),與Ctrl組及si NS組細(xì)胞相比,si ANXA7組JNK1/2/3的磷酸化水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3 western blot結(jié)果顯示Ctrl組、si NS組及si ANXA7組細(xì)胞p38蛋白表達(dá)及其磷酸化水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。小結(jié):1抑制ANXA7在BGC823細(xì)胞中表達(dá),ERK1/2、JNK1/2/3及p38蛋白表達(dá)及ERK1/2、p38磷酸化水平無明顯變化,JNK1/2/3蛋白磷酸化水平明顯下降。2 JNK信號(hào)通路可能參與了ANXA7低表達(dá)促進(jìn)胃癌BGC823細(xì)胞凋亡的過程。第五部分抑制膜聯(lián)蛋白A7表達(dá)對(duì)人胃癌細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤凋亡的影響目的:分析抑制ANXA7表達(dá)對(duì)人胃癌BGC823細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤凋亡的影響及凋亡相關(guān)基因的改變,進(jìn)一步探討ANXA7在胃癌凋亡中的作用及分子機(jī)制。方法:將人胃低分化腺癌細(xì)胞株BGC823注入裸鼠右側(cè)腋部皮下,建皮下移植瘤模型,成瘤后將重組質(zhì)粒ANXA7-sh RNA(sh ANXA7組)、NS-sh RNA(sh NS組)及saline(Ctrl組)注入瘤內(nèi),觀察裸鼠移植瘤的生長情況,測量腫瘤體積和重量;q RT-PCR和western blot檢測ANXA7在各組移植瘤組織中的m RNA和蛋白的表達(dá);FCM測量各組的凋亡率;q RT-PCR和western blot檢測凋亡相關(guān)基因(Bax、Bcl-2、caspase-3和caspase-9)表達(dá);檢測caspase-3、caspase-9活性。結(jié)果:1 15只實(shí)驗(yàn)裸鼠均見腫瘤生長,移植瘤成瘤率100%。2 q RT-PCR和western blot檢測移植瘤ANXA7表達(dá),結(jié)果顯示與sh NS組、Ctrl組相比,sh ANXA7組ANXA7的m RNA和蛋白表達(dá)明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),sh NS組與Ctrl組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3 sh ANXA7組、sh NS組、Ctrl組腫瘤體積分別為:(614.72±121.72)mm3、(955.82±152.29)mm3、(1072.65±238.47)mm3,與Ctrl組和sh NS組比較,sh ANXA7組裸鼠移植瘤體積明顯減小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),sh NS組與Ctrl組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。sh ANXA7組、sh NS組、Ctrl組腫瘤重量分別為:(1.36±0.39)g、(2.13±0.32)g、(2.20±0.34)g,與Ctrl組和sh NS組比較,sh ANXA7組裸鼠移植瘤重量明顯減輕,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),sh NS組與Ctrl組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);sh ANXA7組抑瘤率明顯較高。4 FCM檢測sh ANXA7組、sh NS組、Ctrl組移植瘤凋亡率分別為(20.20±0.83)%、(6.10±0.21)%和(6.03±0.12)%,與Ctrl組和sh NS組比較,sh ANXA7組凋亡率明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),sh NS組與Ctrl組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5 q RT-PCR和western blot檢測各組凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Bax、caspase-3、caspase-9表達(dá),結(jié)果顯示與Ctrl組及sh NS組相比,sh ANXA7組中Bcl-2的m RNA和蛋白表達(dá)明顯減低,而Bax、caspase-3、caspase-9的m RNA和蛋白表達(dá)明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),上述指標(biāo)sh NS組與Ctrl組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6 sh ANXA7組caspase-3、caspase-9的活性明顯升高,分別為Ctrl組的1.78倍、2.71倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),上述指標(biāo)sh NS組與Ctrl組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。小結(jié):1成功構(gòu)建BGC823細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤模型,成瘤率100%。2重組質(zhì)粒ANXA7-sh RNA能明顯抑制裸鼠移植瘤中ANXA7的表達(dá),有效抑制人胃癌裸鼠皮下移植瘤的生長,使移植瘤體積減小、重量減輕。3抑制ANXA7表達(dá)能促進(jìn)人胃癌裸鼠皮下移植瘤發(fā)生凋亡。4抑制ANXA7表達(dá)后促進(jìn)人胃癌BGC823細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤凋亡可能與提高caspase-3和caspase-9活性,下調(diào)Bcl-2的表達(dá),上調(diào)Bax、caspase-3、caspase-9的表達(dá)有關(guān)。結(jié)論:1胃癌組織中ANXA7表達(dá)高于癌旁組織。2 ANXA7在胃癌患者血清中明顯高于正常對(duì)照組,ANXA7可能作為新的胃癌血清標(biāo)志物。3胃癌組織中ANXA7的達(dá)與腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),與性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、病理類型無關(guān)。4胃癌中ANXA7的表達(dá)與分化、凋亡呈負(fù)相關(guān)。5抑制ANXA7在BGC823細(xì)胞中表達(dá),細(xì)胞凋亡率增加,可能與提高caspase-3、caspase-9活性,下調(diào)Bcl-2表達(dá),上調(diào)Bax、caspase-3、caspase-9表達(dá)有關(guān)。6抑制ANXA7在BGC823細(xì)胞中表達(dá)JNK1/2/3蛋白的磷酸化水平下降,JNK信號(hào)通路可能參與了ANXA7低表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡的過程。7抑制裸鼠移植瘤中ANXA7表達(dá)能有效抑制人胃癌裸鼠皮下移植瘤的生長,增加裸鼠皮下移植瘤腫瘤細(xì)胞的凋亡率;可能與提高caspase-3和caspase-9活性,下調(diào)Bcl-2的表達(dá),上調(diào)Bax、caspase-3、caspase-9的表達(dá)有關(guān)。8 ANXA7在胃癌中可能起到癌基因的作用,是一個(gè)重要的分子靶點(diǎn),ANXA7有可能成為一個(gè)可用于胃癌診斷、治療的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1871893