本文選題：喉鱗狀細(xì)胞癌 + 喉癌��； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：惡性腫瘤是我國主要的公共健康問題,其中喉癌(laryngeal carcinoma,LC)是我國最常見的頭頸部惡性腫瘤,而喉癌以其日益增高的發(fā)病率,也逐漸引起廣泛關(guān)注。喉癌的治療包括手術(shù)治療,放療和化療。然而,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移比較常見,且預(yù)后仍不理想。因此需要迫切尋求一種新的方法治療喉癌患者。黑色素瘤相關(guān)抗原(Melanoma antigen,MAGE)-A屬于癌睪丸抗原(Cancer/testis antigens,CTA),高表達(dá)于多種腫瘤組織,而在除干細(xì)胞外的正常人體組織中均不表達(dá)。本課題組一直致力于MAGE-A家族在腫瘤中表達(dá)及意義的研究。而MAGE-A家族在喉鱗狀細(xì)胞癌病人的表達(dá)模式仍不明。本研究利用免疫組織化學(xué)法分別檢測MAGE-As(包括MAGE-A1、-A2、-A3、-A4、-A6、-A10和-A12)、MAGE-A9和MAGE-A11在喉鱗狀細(xì)胞癌組織、相應(yīng)正常黏膜組織中的表達(dá)及與其臨床生物學(xué)指標(biāo)和預(yù)后之間的關(guān)系。我們進(jìn)一步通過甲基化特異性PCR(Methylation specific polymerase chain reaction,MSP)的方法檢測了106例LSCC組織及22例相應(yīng)的癌旁正常組織中MAGE-A1和MAGE-A3的甲基化水平,采用免疫組化法對這些組織中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的表達(dá)情況進(jìn)行了研究。并通過多重巢式RT-PCR(Multiple nested RT-PCR)檢測MAGE-A基因在喉鱗狀細(xì)胞癌外周血中的mRNA水平,從而為MAGE-A家族成為喉鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后監(jiān)測的特異性指標(biāo)提供理論依據(jù)。主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下:第一部分MAGE-A家族在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)情況及臨床意義目的:探討黑色素瘤相關(guān)抗原MAGE-As、-A9和-A11在喉鱗狀細(xì)胞癌組織,相應(yīng)正常組織中的表達(dá)及與其臨床生物學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系,特別是預(yù)后意義。方法:1應(yīng)用免疫組織化學(xué)法在睪丸組織中驗(yàn)證mage-as(包括mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10和-a12)、-a9和-a11的特異性。2應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測106例lscc組織中mage-as、-a9和-a11蛋白的表達(dá),分別用卡方檢驗(yàn),kaplan-meier生存分析以及cox回歸分析檢測蛋白表達(dá)與患者臨床生物學(xué)指標(biāo)及其預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果:1mage-as(包括mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10和-a12)蛋白正常睪丸組織和lscc中均有表達(dá)。在正常睪丸組織中尤其精原細(xì)胞和精母細(xì)胞核中均顯著表達(dá)。mage-as(包括mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10和-a12)蛋白在癌組織中主要定位于細(xì)胞質(zhì),部分定位于細(xì)胞核。106例正常黏膜組織中未發(fā)現(xiàn)mage-as(包括mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10和-a12)蛋白表達(dá),lscc組織中mage-as(包括mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10和-a12)的陽性率為54.72%(58/106)。在lscc組織中,mage-as(包括mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10和-a12)蛋白表達(dá)與lscc患者的年齡、性別、吸煙量、臨床分型、組織學(xué)分級均無相關(guān)性(p0.05)但與臨床分期、腫瘤大小和淋巴轉(zhuǎn)移(p0.05)呈正相關(guān)。2mage-a9蛋白正常睪丸組織和lscc組織中均有表達(dá)。在正常睪丸組織中尤其精原細(xì)胞和精母細(xì)胞核中均顯著表達(dá)。mage-a9蛋白在癌組織中主要定位于細(xì)胞質(zhì),部分定位于細(xì)胞核。106例正常粘膜組織中未發(fā)現(xiàn)mage-a9蛋白表達(dá),lscc組織中mage-a9的陽性率為46.22%(49/106)。在lscc組織中,mage-a9蛋白表達(dá)與lscc患者的年齡、性別、吸煙量、臨床分型、組織學(xué)分級均無相關(guān)性(p0.05)但與臨床分期、腫瘤大小和淋巴轉(zhuǎn)移(p0.05)呈正相關(guān)。3mage-a11蛋白正常睪丸組織和lscc組織中均有表達(dá)。在正常睪丸組織中尤其精原細(xì)胞和精母細(xì)胞核中均顯著表達(dá)。mage-a11蛋白在癌組織中主要定位于細(xì)胞質(zhì),部分定位于細(xì)胞核。106例正常黏膜組織中未發(fā)現(xiàn)mage-a11蛋白表達(dá),lscc組織中mage-a11的陽性率為51.89%(55/106)。在lscc組織中,mage-a11蛋白表達(dá)與臨床分期和腫瘤大小(p0.05)呈正相關(guān),mage-a11蛋白與lscc患者的年齡、組織學(xué)分級、淋巴轉(zhuǎn)移均無相關(guān)性(p0.05)。4106例lscc組織標(biāo)本中,mage-as(包括mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10和-a12)、-a9和-a11蛋白表達(dá)呈均勻分布,三種蛋白同時表達(dá)的有35例,占33.02%(35/106)。106例lscc中三種蛋白陽性表達(dá)率之間無明顯差異(χ2=1.585,p=0.453)。5lscc患者表達(dá)mage-as(包括mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10和-a12),mage-a9,mage-a11陽性的患者的總生存期比其表達(dá)陰性的患者低。多因素分析106例lscc患者的生存率,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,年齡,性別,織學(xué)分級,腫瘤分型,吸煙與生存率均無明顯相關(guān)性(p0.05),而mage-as(包括mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10和-a12)蛋白高表達(dá),mage-a9蛋白高表達(dá),mage-a11蛋白高表達(dá),臨床分期,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,腫瘤大小與生存率相關(guān)(p0.05)。cox回歸模型分析表明mage-a9蛋白表達(dá)是lscc患者預(yù)后差的獨(dú)立因素。結(jié)論:mage-as,-a9,-a11是lscc的腫瘤相關(guān)性抗原,可成為lscc免疫治療的理想抗原。此外,mage-a9可作為lscc患者預(yù)后不良的指標(biāo)。第二部分mage-a家族在喉鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制目的:探討lscc及相應(yīng)癌旁正常組織中mage-a1和mage-a3的甲基化水平,并分析其甲基化與對應(yīng)標(biāo)本中mage-a家族表達(dá)水平的關(guān)系。同時探討了甲基轉(zhuǎn)移酶dnmt1、dnmt3a和dnmt3b在lscc組織中的表達(dá),并分析了其表達(dá)與標(biāo)本中mage-a1和mage-a3甲基化狀態(tài)及其與mage-a家族表達(dá)的相關(guān)性。方法:通過msp方法檢測了106例lscc組織及22例相應(yīng)的癌旁正常組織中mage-a1和mage-a3的甲基化水平,采用免疫組化法對這些組織中dna甲基轉(zhuǎn)移酶dnmt1、dnmt3a和dnmt3b的表達(dá)情況進(jìn)行了研究,mage-a1和mage-a3的甲基化采用χ2檢驗(yàn)或fisher’s檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。dnmt1、dnmt3a和dnmt3b的表達(dá)與mage-a甲基化狀態(tài)及mage-a表達(dá)之間的關(guān)系采用χ2檢驗(yàn)或fisher’s檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),相關(guān)性采用spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。結(jié)果:1mage-a1基因在lscc組織中的非甲基化率為39.6%(42/106)。22例癌旁正常組織中mage-a1基因均為甲基化狀態(tài)。2mage-a3基因在lscc組織中的非甲基化率為46.2%(49/106)。22例癌旁正常組織中mage-a3基因均為甲基化狀態(tài)。3mage-a1和mage-a3基因啟動子區(qū)去甲基化狀態(tài)與整個mage-a家族的蛋白表達(dá)水平有顯著正相關(guān)(r=0.388,p=0.000)(r=0.387,p=0.000)。4在lscc組織中,dnmt1、dnmt3a和dnmt3b蛋白的陽性染色主要定位于細(xì)胞核。106例lscc組織中有37例dnmt1蛋白表達(dá)陽性,陽性率為34.91%;40例dnmt3a蛋白表達(dá)陽性,陽性率為37.74%;35例dnmt3b蛋白表達(dá)陽性,陽性率為33.02%。lscc組織中mage-a1的去甲基化水平與甲基轉(zhuǎn)移酶dnmt1、dnmt3a和dnmt3b的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(χ2=13.017,r=-0.350,p=0.000)(χ2=19.755,r=-0.432,p=0.000)(χ2=11.038,r=-0.323,p=0.001)。mage-a3的去甲基化水平與甲基轉(zhuǎn)移酶dnmt1、dnmt3a和dnmt3b的表達(dá)也呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(χ2=22.490,r=-0.480,p=0.000)(χ2=21.327,r=-0.449,p=0.000)(χ2=14.459,r=-0.369,p=0.000)。lscc組織中mage-as的表達(dá)與dna甲基轉(zhuǎn)移酶dnmt1、dnmt3a和dnmt3b的表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(χ2=25.127,r=-0.487,p=0.000)(χ2=19.206,r=-0.426,p=0.000)(χ2=21.406,r=-0.449,p=0.000)。5eca109細(xì)胞中mage-as表達(dá)陽性,hep-2中mage-as表達(dá)陰性。6rt-pcr結(jié)果顯示,未經(jīng)藥物處理的hep-2細(xì)胞未見mage-asmrna的表達(dá)。應(yīng)用2.5μmol/l、5μmol/l5-aza-cdr分別作用細(xì)胞72小時后可見mage-as基因重新表達(dá),隨著藥物濃度增高,mage-as基因表達(dá)增強(qiáng)。結(jié)論:dna甲基轉(zhuǎn)移酶dnmt家族通過參與mage-a家族的甲基化過程調(diào)控mage-a基因的表達(dá),在lscc的發(fā)生發(fā)展過程中可能發(fā)揮重要作用。第三部分喉鱗狀細(xì)胞癌患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞中mage-a基因的表達(dá)目的:探討mage-a基因在lscc外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)及與預(yù)后的相關(guān)性。方法:采用多重巢式rt-pcr(multiplexnestedrt-pcr)方法檢測65例lscc患者和30例健康人外周血中mage-a基因的mrna表達(dá)水平,并利用酶切的方法鑒定該家族成員mage-a1、-a2、-a3、-a4和-a6的表達(dá)情況。同時利用普通rt-pcr方法檢測mage-a9和mage-a11基因的表達(dá)情況。結(jié)果:1mage-a基因在lscc患者外周血中表達(dá)率為29.23%(19/65)。應(yīng)用每一種基因所對應(yīng)的限制性內(nèi)切酶bcli、ecori、eco47iii、sphi和afliii進(jìn)行酶切實(shí)驗(yàn),觀察到mage-a基因在lscc外周血中的表達(dá)順序?yàn)閍2a3a1a4a6。mage-a1的表達(dá)率為16.90%(11/65),mage-a2的表達(dá)率21.54%(14/65),mage-a3的表達(dá)率為20%(13/65),mage-a4的表達(dá)率為15.38%(10/65),mage-a6的表達(dá)率為13.85%(9/65),mage-a9的表達(dá)率為18.46%(12/65),mage-a11的表達(dá)率為23.08%(15/65)。17(17/65)個lscc患者外周血只表達(dá)一種mage-a基因,11(11/65)個lscc患者外周血表達(dá)兩種mage-a基因,8(8/65)個lscc患者外周血表達(dá)三種mage-a基因,0(0/65)個lscc患者外周血同時表達(dá)四種mage-a基因,5(5/65)個lscc患者外周血同時表達(dá)五種mage-a基因,3(3/65)個lscc患者外周血表達(dá)六種mage-a基因,其中2(2/65)個lscc患者外周血中同時表達(dá)七種mage-a基因。2mage-a基因的表達(dá)與多個臨床指標(biāo)存在相關(guān)性。mage-a2基因的表達(dá)率隨LSCC患者腫瘤大小的增加而增加(χ2=4.916,P=0.027)。MAGE-A9基因的表達(dá)率隨LSCC患者腫瘤大小的增加而增加(χ2=7.304,P=0.007)。MAGE-A6基因的表達(dá)率隨LSCC患者組織學(xué)分級的增加而增加(χ2=4.746,P=0.029)。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LSCC患者M(jìn)AGE-A基因的表達(dá)率顯著高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(χ2=17.868,P=0.000)。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LSCC患者M(jìn)AGE-A1基因的表達(dá)率顯著高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(χ2=10.943,P=0.001)。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LSCC患者M(jìn)AGE-A2基因的表達(dá)率顯著高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(χ2=13.848,P=0.000)。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LSCC患者M(jìn)AGE-A3基因的表達(dá)率顯著高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(χ2=16.250,P=0.000)。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LSCC患者M(jìn)AGE-A4基因的表達(dá)率顯著高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(χ2=13.446,P=0.000)。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LSCC患者M(jìn)AGE-A6基因的表達(dá)率顯著高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(χ2=16.565,P=0.000)。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LSCC患者M(jìn)AGE-A9基因的表達(dá)率顯著高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(χ2=18.092,P=0.000)。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LSCC患者M(jìn)AGE-A11基因的表達(dá)率顯著高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(χ2=21.262,P=0.000)。MAGE-A基因的表達(dá)率隨LSCC患者臨床分期的遞增而增加(χ2=5.311,P=0.021),MAGE-A1基因的表達(dá)率隨LSCC患者臨床分期的遞增而增加(χ2=6.237,P=0.013),MAGE-A2基因的表達(dá)率隨LSCC患者臨床分期的遞增而增加(χ2=6.032,P=0.014),MAGE-A11基因的表達(dá)率隨LSCC患者臨床分期的遞增而增加(χ2=10.543,P=0.001)。MAGE-A基因的表達(dá)率隨LSCC患者吸煙量增加而增加(χ2=5.831,P=0.016)。MAGE-A2基因的表達(dá)率隨LSCC患者吸煙量增加而增加(χ2=4.406,P=0.036)。MAGE-A3基因的表達(dá)率隨LSCC患者吸煙量增加而增加(χ2=4.406,P=0.036)。結(jié)論:1 MAGE-A基因在外周血的表達(dá)有可能作為檢測LSCC患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞的標(biāo)記。2外周血中MAGE-A基因的表達(dá)可能與LSCC的不良預(yù)后相關(guān),可作為監(jiān)測LSCC預(yù)后的重要指標(biāo)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R739.65

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2 姜潤學(xué);BTG1在喉鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)生的作用及分子機(jī)制研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

3 徐玉茹;MAGE-A9和MAGE-A11在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及其臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 劉曉曉;PKM2和HIF-1α在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 潘虹;喉鱗狀細(xì)胞癌患者UGT1A1基因多態(tài)性的分析[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

6 黃禮獻(xiàn);組蛋白乙�；�6（HDAC6）在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2015年

7 劉亞超;葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和鈣網(wǎng)蛋白在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 徐蓮;CD47在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義和對喉癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

9 常凱;CLDN4在喉鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)的研究[D];吉林大學(xué);2016年

10 朱雅靜;LATS2、Merlin、TAZ在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號：1807156