本文選題：腫瘤干細(xì)胞 + 干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞��； 參考：《浙江大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：腫瘤在疾病死亡率及死亡原因構(gòu)成中占第一位。腫瘤的發(fā)生是多因素、多階段、多基因相互作用的結(jié)果,其治療后發(fā)生的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、藥物耐受和放療抵抗等導(dǎo)致迄今仍無(wú)法根治腫瘤。近年來(lái),腫瘤的發(fā)生與胚胎發(fā)育間的相似性一直受到關(guān)注。隨著干細(xì)胞研究的迅猛發(fā)展,腫瘤干細(xì)胞(Cancer stem cell)假說(shuō)及相關(guān)研究逐漸成為熱點(diǎn)。該假說(shuō)認(rèn)為,腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞系中存在著數(shù)量極少的細(xì)胞亞群,具有類似干細(xì)胞的自我更新和分化能力,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起決定性作用,被稱為腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞通過(guò)自我更新,使其致瘤性得以維持；通過(guò)分化形成腫瘤組織中不同表型的非干性腫瘤細(xì)胞,是腫瘤異質(zhì)性的基礎(chǔ)。Oct4是由POU5F1基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子,對(duì)于維持多能干細(xì)胞的多能性和自我更新具有無(wú)可替代的作用。長(zhǎng)期以來(lái),Oct4基因的表達(dá)被認(rèn)為是多能干細(xì)胞所特有的,但近年來(lái)"Oct4是多能干細(xì)胞標(biāo)志物”的結(jié)論卻受到了挑戰(zhàn)。因?yàn)殛懤m(xù)有報(bào)道在一些分化的腫瘤細(xì)胞系和腫瘤組織中檢測(cè)到Oct4 mRNA或蛋白,但Oct4在分化的正常體細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中究竟發(fā)揮何種功能,尚有待進(jìn)一步研究。課題組前期工作表明,Oct4蛋白的第235位蘇氨酸可被蛋白激酶Akt磷酸化(Oct4-pT235),而Oct4又能以正反饋方式激活A(yù)KT基因轉(zhuǎn)錄,形成‘'Akt-Oct4調(diào)控通路”,從而在干細(xì)胞自我更新和凋亡之間建立起全新的聯(lián)系。為探究在分化的腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞中是否存在被過(guò)分激活的"Akt-Oct4調(diào)控通路”、以及該通路是否可作為特異性的藥物靶標(biāo),本論文開(kāi)展了一系列研究,在多種人腫瘤細(xì)胞系中檢測(cè)到Oct4和Oct4-pT235的表達(dá),且發(fā)現(xiàn)Oct4-pT235主要定位于腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞核中。Oct4-pT235表達(dá)水平升高可使干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Oct4蛋白穩(wěn)定性增加。在干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞中,PI3K-Akt和干細(xì)胞信號(hào)通路被激活,且在細(xì)胞的自我更新中發(fā)揮重要作用。通過(guò)抑制Akt的活性,可降低Oct4-pT235水平,抑制細(xì)胞的增殖。有研究表明,小分子藥物曲尼司特可通過(guò)作用于芳香烴受體(AhR)而降低Oct4的表達(dá)水平,但具體作用機(jī)制不清楚。本論文研究發(fā)現(xiàn),U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞中可檢測(cè)到AhR的內(nèi)源配體ITE,缺氧條件下內(nèi)源ITE含量下降會(huì)伴隨Oct4轉(zhuǎn)錄的上調(diào)。外源ITE可抑制干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的Oct4轉(zhuǎn)錄,降低Oct4-pT235和Oct4總蛋白水平。外源ITE抑制干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和分化,并可抑制人源膠質(zhì)瘤細(xì)胞在移植裸鼠體內(nèi)的增殖。此外,有研究發(fā)現(xiàn)用于二型糖尿病治療的二甲雙胍也能在轉(zhuǎn)錄水平抑制Oct4的表達(dá)。基于在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯后水平雙重抑制Oct4的構(gòu)想,本論文嘗試將二甲雙胍和Akti-1/2進(jìn)行聯(lián)合使用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),雙藥聯(lián)用后,可共同作用于"Akt-Oct4調(diào)控通路”,降低Oct4-pT235和Oct4總蛋白、pAkt-S473和pAkt-T308的表達(dá)水平。同時(shí),AMPK和AKT之間存在著雙向抑制作用,Akti-1/2可去除AKT對(duì)AMPK的抑制作用,同時(shí)二甲雙胍可激活A(yù)MPK,因此雙藥聯(lián)用后可通過(guò)"Akt-Oct4 調(diào)控通路”協(xié)同抑制干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖,并抑制裸鼠體內(nèi)移植人膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。綜上所述,本論文工作證實(shí)了干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞中存在可作為潛在藥物靶標(biāo)的"Akt-Oct4調(diào)控通路”,Akt抑制劑可通過(guò)在翻譯后水平下調(diào)Oct4-pT235而有效抑制干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。ITE可在轉(zhuǎn)錄水平上抑制Oct4,并抑制干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖,促進(jìn)其分化。因此,ITE可作為靶向腫瘤干細(xì)胞的候選藥物。Akt抑制劑Akti-1/2與二甲雙胍聯(lián)用可通過(guò)阻抑"Akt-Oct4調(diào)控通路”等機(jī)制有效抑制干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖,雙藥聯(lián)用或可成為治療人腦膠質(zhì)瘤的一種新策略。
[Abstract]:Tumor is the first in the mortality and cause of death. The occurrence of tumor is multifactor, multistage, multi gene interaction, recurrence and metastasis after treatment, drug tolerance and radiation resistance, which are still unable to cure the tumor so far. In recent years, the similarity between the occurrence of tumor and the development of embryo has been closely related to the recent years. Note. With the rapid development of stem cell research, the Cancer stem cell hypothesis and related research have gradually become a hot spot. This hypothesis suggests that there are very few cell subgroups in the tumor tissue or tumor cell lines, which have the ability to renew and differentiate like stem cells, and in the occurrence, development, recurrence and metastasis of tumor. The tumor stem cells are known as tumor stem cells. The tumor stem cells maintain their tumorigenicity by self renewal; by differentiating into non dry tumor cells of different phenotypes in the tumor tissue, the base.Oct4 of tumor heterogeneity is the transcription factor encoded by the POU5F1 gene, and the pluripotent and self-determination of the pluripotent stem cells. My update has an irreplaceable role. For a long time, the expression of the Oct4 gene is considered to be specific to the pluripotent stem cells. However, in recent years, the conclusion of "Oct4 is a pluripotent cell marker" has been challenged. Since there have been reports of the detection of Oct4 mRNA or protein in some differentiated tumor cell lines and tumor tissues, Oct4 is in a fraction. What function in normal somatic cells and tumor cells remains to be further studied. Earlier work in the group showed that the 235th threonine of Oct4 protein could be phosphorylated by protein kinase Akt (Oct4-pT235), and Oct4 can activate AKT gene transcription in a positive feedback manner, forming a ''Akt-Oct4 regulation pathway' and thus in stem cells. In order to explore the existence of an excessively activated "Akt-Oct4 regulation pathway" in differentiated tumor cells and tumor stem cells, and whether the pathway can be used as a specific drug target, a series of studies have been carried out to detect Oct4 and Oct4-p in a variety of human tumor cell lines. The expression of T235 and the increase of the expression level of Oct4-pT235 mainly in the nucleus of brain glioma cells increase the stability of Oct4 protein in the stem like glioma cells. In the stem like glioma cells, the PI3K-Akt and stem cell signaling pathways are activated and play an important role in the self renewal of the cells. By inhibiting the activity of Akt, the level of Oct4-pT235 can be reduced and the proliferation of cells can be inhibited. Some studies have shown that the small molecular drug, a drug, can reduce the expression level of Oct4 by acting on the aromatic hydrocarbon receptor (AhR), but the specific mechanism of action is not clear. In this paper, we found that the endogenous ligand of AhR in the U87 glioma cells can be detected in ITE and hypoxia. The decrease of endogenous ITE content was associated with up regulation of Oct4 transcription. Exogenous ITE inhibited Oct4 transcription in stem like glioma cells and reduced the total protein level of Oct4-pT235 and Oct4. Exogenous ITE inhibited the proliferation and differentiation of stem like glioma cells and inhibited the proliferation of human glioma cells in nude mice. It is found that metformin used in the treatment of type two diabetes can also inhibit the expression of Oct4 at transcriptional level. Based on the idea of double inhibition of Oct4 at transcriptional level and post translation level, this paper attempts to combine metformin and Akti-1/2. The results show that the combination of double drugs can work together on the "Akt-Oct4 regulation pathway" and reduce Oct4. -pT235 and Oct4 total protein, pAkt-S473 and pAkt-T308 expression level. Meanwhile, there is a bidirectional inhibition between AMPK and AKT, Akti-1/2 can remove the inhibitory effect of AKT on AMPK, and the metformin activates AMPK. Therefore, the double drug combination can inhibit the proliferation of stem like glioma cells through the "Akt-Oct4 regulation pathway" and inhibit the proliferation and inhibit the proliferation of the stem cell like glioma cells. The proliferation of human glioma cells in nude mice. In summary, the work demonstrated that there is a "Akt-Oct4 regulation pathway" in the stem like glioma cells that can be used as a potential drug target. The Akt inhibitor can effectively inhibit the proliferation of stem like glioma cells by reducing the level of Oct4-pT235 after translation, and the.ITE can be transcribed in the transcriptional water. Oct4 can inhibit the proliferation of stem like glioma cells and inhibit the proliferation of stem cell like glioma cells. Therefore, ITE can be used as a candidate drug for targeting tumor stem cells, the combination of.Akt inhibitor Akti-1/2 and metformin can effectively inhibit the proliferation of stem like glioma cells by blocking the "Akt-Oct4 regulation pathway". Double drug combination or treatment can be used as a cure. A new strategy for the treatment of human glioma.

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R730.5

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5 記者 藍(lán)建中;滅腫瘤干細(xì)胞有望根治癌癥[N];新華每日電訊;2013年

6 香港麥迪信醫(yī)學(xué)出版有限公司供稿;腫瘤干細(xì)胞將成治癌新靶點(diǎn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

7 記者 楊帆　實(shí)習(xí)生 楊周;“腫瘤干細(xì)胞研究”在渝實(shí)施[N];重慶日?qǐng)?bào);2009年

8 何雷;“973”計(jì)劃腫瘤干細(xì)胞項(xiàng)目啟動(dòng)[N];健康報(bào);2009年

9 記者 陳楓　通訊員 黃金娟 陳捚;廣東院士研究成果將影響癌癥治療策略[N];南方日?qǐng)?bào);2009年

10 高凡;化療或是癌癥復(fù)發(fā)根源[N];科學(xué)導(dǎo)報(bào);2009年

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本文編號(hào)：1797183