本文選題：雄激素 + 雄激素受體��； 參考：《東北師范大學》2017年博士論文

【摘要】：盡管雄激素通常被視為是男性激素,但正常女性體內(nèi)同樣可以檢測到相當濃度的,具有生理意義的雄激素水平。數(shù)項臨床研究均證實,不論是絕經(jīng)前女性還是絕經(jīng)后女性,體內(nèi)雄激素水平的異常升高均伴隨著罹患乳腺癌風險的增加。而作為雄激素的受體,雄激素受體(AR)卻在臨床上被認為是一個良好的預(yù)后指標,乳腺癌中的AR陽性往往伴隨著更長的無復發(fā)期,無轉(zhuǎn)移期以及更長的個體存活時間,較小的腫瘤大小,更低的組織學分級。這兩種結(jié)論的存在,顯然是矛盾的。有些學者提出了一種“代謝轉(zhuǎn)化”理論來解釋這個矛盾,即,雄激素在體內(nèi)通過代謝作用轉(zhuǎn)化為雌激素,進而激活了雌激素受體相關(guān)通路,進而促進了乳腺癌的發(fā)展。此種理論雖然存在理論上的可能,卻一直沒有相關(guān)的臨床統(tǒng)計支持,亦或是分子水平的實驗數(shù)據(jù)支持或是反對。本實驗深入探討了雄激素在乳腺癌細胞中的作用及分子機制,確定了雄激素并不會顯著影響乳腺癌細胞的增殖和細胞周期,但會增強乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力。而且通過在AR陽性ER陰性的細胞T47D細胞中的驗證,證明雄激素的此種促癌作用是通過AR的激活,而非ER的激活而實現(xiàn)的。進一步的分子和細胞生物學實驗證實,雄激素能促進乳腺癌細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),并繼而增強細胞的遷移和侵襲能力。隨后的實驗證實雄,激素激活A(yù)R后,促進AR二聚化入核,激活靶基因E-cadherin,并抑制靶基因vimentin。我們分析后發(fā)現(xiàn),E-cadherin啟動子和vimentin啟動子上均存在可能的AR應(yīng)答元件(ARE),染色質(zhì)免疫共沉淀實驗證明AR/LSD1組成的復合物結(jié)合到E-cadherin和vimentin啟動子上的ARE并發(fā)揮去甲基化活性,調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。具體來說,在E-cadherin啟動子上,AR/LSD1復合物去除激活基因表達的表觀修飾H3K4的甲基化,進而抑制基因表達;而在vimentin啟動子上,AR/LSD1會導致抑制性表觀修飾H3K9的甲基化減弱,進而激活基因的表達。干涉掉AR或LSD1,亦或是LSD1抑制劑的使用,會使這種去甲基化得到回復,進而證明了此過程中AR和LSD1都是不可或缺。活體實驗中,雄激素處理并不會對裸鼠原位注射的乳腺癌細胞的成瘤的大小產(chǎn)生明顯的影響,但會顯著增強乳腺癌細胞的肺轉(zhuǎn)移和血管壁穿透能力,而干涉AR或LSD1的表達后,會減弱此種肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生,證明雄激素,AR以及LSD1在此過程中確實發(fā)揮了重要作用。臨床統(tǒng)計分析顯示,AR和LSD1的表達,對乳腺癌患者的生存期有著一定的影響。進一步分析AR的核質(zhì)分布,則會發(fā)現(xiàn),核質(zhì)分布差異越明顯(我們把這一現(xiàn)象作為雄激素水平較高的一種結(jié)果),患者的臨床分級與預(yù)后則越差。綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)了一條“雄激素-AR/LSD1-乳腺癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移”的分子路徑,此研究提示了女性體內(nèi)激素平衡的重要性,而我們提出的AR-D值的建立有可能成為臨床診斷分析的一個新指標。
[Abstract]:Although androgens are commonly regarded as male hormones, normal women can also detect significant levels of androgen at physiological levels.Several clinical studies have confirmed that elevated androgen levels in both premenopausal and postmenopausal women are associated with an increased risk of breast cancer.As a receptor of androgen, androgen receptor ARA is considered to be a good prognostic marker in clinical practice. AR-positive in breast cancer is associated with longer recurrence, metastasis and longer survival time.Smaller tumor size, lower histological grade.The existence of these two conclusions is obviously contradictory.Some scholars have proposed a "metabolic transformation" theory to explain this contradiction, that is, androgen is transformed into estrogen through metabolism in vivo, which activates the estrogen receptor related pathway and promotes the development of breast cancer.Although there is a theoretical possibility in this theory, there has been no related clinical statistical support, or the molecular level of experimental data support or opposition.In this study, we studied the role and molecular mechanism of androgen in breast cancer cells. It was concluded that androgen did not significantly affect the proliferation and cell cycle of breast cancer cells, but could enhance the migration and invasion of breast cancer cells.Furthermore, it was proved that the carcinogenic effect of androgen was mediated by the activation of AR, not ER, by the verification in T47D cells with AR positive and ER negative.Further molecular and cellular biological experiments have demonstrated that androgen can promote the development of epithelial mesenchymal transformation of breast cancer cells and then enhance the migration and invasion of breast cancer cells.The subsequent experiments confirmed that androgen activates AR, promotes AR dimerization into nucleus, activates target gene E-cadherin, and inhibits target gene vimentin.We found that both E-cadherin promoter and vimentin promoter had a possible AR response element, and the chromatin immunoprecipitation assay demonstrated that the complex composed of AR/LSD1 was bound to the ARE on E-cadherin and vimentin promoter and played demethylation activity and regulated gene transcription.Specifically, the ARR / LSD1 complex on the E-cadherin promoter removes the methylation of the epidermal modified H3K4 that activates gene expression, thereby inhibiting the gene expression, while AR-LSD1 on the E-cadherin promoter leads to a decrease in the methylation of the inhibitory epigenetic modified H3K9.In turn, it activates gene expression.Interference with AR or LSD 1, or the use of LSD1 inhibitors, will restore this demethylation, proving that both AR and LSD1 are essential in the process.In vivo, androgen treatment did not significantly affect the tumor size of breast cancer cells injected in situ in nude mice, but significantly enhanced the lung metastasis and vascular wall penetration of breast cancer cells, and interfered with the expression of AR or LSD1.Androgen AR and LSD1 do play an important role in this process.Clinical statistical analysis showed that the expression of AR and LSD1 had a certain effect on the survival time of breast cancer patients.If we further analyze the distribution of AR, we can find that the difference of the distribution of nucleus and cytoplasm is more obvious (we regard this phenomenon as a result of higher androgen level, and the clinical grade and prognosis of patients are worse.To sum up, we found a molecular pathway of "androgen-AR-rLSD1-breast cancer development and metastasis," which suggests the importance of hormone balance in women.The establishment of AR-D may be a new index for clinical diagnosis and analysis.
【學位授予單位】：東北師范大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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本文編號：1764199