本文選題：PTPN1　切入點：PTPN12　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：乳腺癌是危害女性健康的第一大惡性腫瘤,根據(jù)《2015年中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示,在中國每一分鐘就有6人被診斷為惡性腫瘤,有5人死于癌癥,其中女性乳腺癌發(fā)病最多,發(fā)病率為42.55/10萬人,占女性全部惡性腫瘤發(fā)病的17.10%,僅2015年中國新增乳腺癌患者高達(dá)27.2萬人。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是指在乳腺癌中表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2/neu)、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)均未在腫瘤中表達(dá)的一種腫瘤亞型。TNBC占所有乳腺癌的10%-20%,年輕患者居多,并且在非裔美國婦女中更普遍[1]。TNBC腫瘤通常體積較大,分級較高,在診斷時常具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,并且在生物學(xué)上更具侵襲性[2]。雖然TNBC患者對于術(shù)前(新輔助)化療具有更高的臨床反應(yīng)率,但是比其它乳腺癌亞型的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率更高,預(yù)后更差[2,3]。盡管應(yīng)用輔助化療這一主要的治療方法,轉(zhuǎn)移性TNBC患者的5年生存率依然不到30%[3]。PTPN1也稱蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)屬于蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(Protein Tyrosine Phosphatase,PTP)家族,與蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTK)共同維持酪氨酸蛋白磷酸化的平衡,參與大量生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、代謝、基因轉(zhuǎn)錄和免疫應(yīng)答等過程中起重要作用[4]。PTPN1基因定位于20q13,此區(qū)域與乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān),所以,進(jìn)一步分析PTPN1在乳腺癌病因?qū)W中所起的功能作用至關(guān)重要。Julien等[5,6]發(fā)現(xiàn),PTPN1的缺失可以延遲乳腺腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程,特異性PTPN1抑制劑在阻礙肺轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用。PTPN1可以下調(diào)Ras-MAPK和P13K-Akt通路,下調(diào)Erb B2/Erb B3活性后,通過其底物酪氨酸殘基磷酸化蛋白p62Dok參與Cyclin D1和p27蛋白穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)。蛋白酪氨酸磷酸酶12,即PTPN12(也稱PTP-PEST)是酪氨酸磷酸酶家族中的重要成員之一。PTPN12在乳腺癌細(xì)胞中使HER1/EGFR和HER2去磷酸化[7,8]。PTPN12可通過細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白(如樁蛋白或Pyk2)的去磷酸化[9],以及通過調(diào)節(jié)Src功能抑制細(xì)胞遷移。在另一項研究中,TNBC中發(fā)現(xiàn)了PTPN12的失活性突變,但在其他乳腺癌亞型中并無發(fā)現(xiàn)。此外,PTPN12在培養(yǎng)的人乳腺上皮細(xì)胞和與HER1/EGFR,HER2和PDGFR-β的去磷酸化相關(guān)的轉(zhuǎn)移小鼠模型中顯示腫瘤抑制活性[7]。因此PTPN1、PTPN12可能是人類TNBC治療的新靶點。目的:檢測TNBC組織中PTPN1、PTPN12、EGFR、CK5/6蛋白的表達(dá)情況;分析PTPN1與PTPN12蛋白的表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系;以期為TNBC的預(yù)后評估以及治療靶點的選擇提供初步的實驗理論證據(jù)。方法:篩選河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院病理科2002年1月至2011年12月期間臨床病理資料完整的TNBC患者208例為研究對象,患者全部進(jìn)行根治性手術(shù)治療,所有患者均為女性,且術(shù)前均未接受過放療/化療及內(nèi)分泌治療,以同期距離癌組織5cm以上的癌旁乳腺組織80例為對照組。參照2012年第四版《WHO乳腺腫瘤分類》,由2名有經(jīng)驗的病理醫(yī)師閱片進(jìn)行病理分型,參照AJCC第七版乳腺癌TNM分期進(jìn)行臨床分期,采用免疫組化SP法分別檢測208例TNBC組織及80例癌旁乳腺組織中PTPN1,PTPN12的表達(dá)情況,分析其表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系,并檢測208例TNBC組織中EGFR,CK5/6的表達(dá)情況與PTPN1,PTPN12的表達(dá)的相關(guān)性。結(jié)果:1患者一般情況:208例TNBC患者中年齡≤50歲的95例,50歲的113例;乳腺浸潤性導(dǎo)管癌161例(77.4%),乳腺髓樣癌22例(10.6%),其他類型的乳腺癌25例(12.0%),其中死亡28例,死亡者中乳腺浸潤性導(dǎo)管癌20例(71.4%),乳腺髓樣癌2例(7.1%),特殊類型的癌6例(21.4%)。T分期為T1期的患者103例,T2期99例,T3期6例,T4期0例。臨床分期為Ⅰ期的患者49例,Ⅱ期137例,Ⅲ期22例,Ⅳ期0例。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者132例,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者76例。2 TNBC組織和相應(yīng)癌旁乳腺組織PTPN1蛋白的陽性表達(dá)率分別為37.5%(78/208)和31.3%(25/80),PTPN1蛋白在TNBC組織中的陽性表達(dá)率與相應(yīng)癌旁乳腺組織之間,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。208例TNBC組織中,PTPN1的表達(dá)強(qiáng)度所占比例分別為:37.5%(78/208)患者為高表達(dá),62.5%(130/208)患者為低表達(dá)。PTPN1的表達(dá)與患者的T分期(χ~2=9.635,P=0.007)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)(χ~2=16.255,P=0.000)及臨床分期(χ~2=24.303,P=0.000)有關(guān),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),而與患者的年齡(χ~2=0.069,P=0.792)和病理分型(χ~2=0.377,P=0.539)無關(guān),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3 208例TNBC患者的PTPN12蛋白總陽性表達(dá)率低于對照組,TNBC組織和相應(yīng)癌旁乳腺組織PTPN12蛋白的陽性表達(dá)率分別為57.7%(120/208)和92.5%(74/80),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。208例TNBC組織中,PTPN12的表達(dá)強(qiáng)度所占比例分別為:42.0%(87/208)患者為陰性,26.0%(54/208)患者為弱陽性,28.0%(58/208)患者為陽性,4%(8/208)患者為強(qiáng)陽性。208例TNBC中PTPN12的缺失表達(dá)率為42.0%(87/208)。PTPN12的表達(dá)與患者的T分期(χ~2=46.175,P=0.000)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)(χ~2=25.444,P=0.000)及臨床分期(χ~2=16.227,P=0.000)有關(guān),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),而與年齡(χ~2=0.377,P=0.539)和病理分型(χ~2=5.614,P=0.114)無關(guān),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。4 EGFR和PTPN12蛋白的表達(dá)水平具有顯著的相關(guān)性,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ~2=8.431,P=0.004,rs=-0.200)。5 208例TNBC中,EGFR的陽性表達(dá)率為69.2%,CK5/6的陽性表達(dá)率為59.6%,EGFR與CK5/6的表達(dá)存在關(guān)聯(lián)性(rs=0.377,P=0.000),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。6采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗評估PTPN1表達(dá)對乳腺癌患者生存的影響。分析表明,與PTPN1低表達(dá)組相比,PTPN1高表達(dá)組患者的總生存率更低(χ~2=14.129,P=0.000)。PTPN1表達(dá)為陰性的患者的生存時間高于PTPN1表達(dá)為陽性的患者,兩者之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。7采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗評估PTPN12表達(dá)對乳腺癌患者生存的影響。PTPN12高表達(dá)組患者的總生存率高(χ~2=26.522,P=0.000),其中PTPN12表達(dá)為陰性的患者的生存時間低于PTPN12表達(dá)為陽性的患者,兩者之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。8單因素回歸分析結(jié)果顯示:患者的年齡和病理分型對患者總生存期無影響,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)�；颊叩腡分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、TNM分期、PTPN1表達(dá)及PTPN12表達(dá)對患者的總生存期有影響,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。單因素分析結(jié)果顯示患者的T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、TNM分期、PTPN1和PTPN12表達(dá)與預(yù)后相關(guān)。9多因素回歸分析結(jié)果顯示:患者的T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、TNM分期對生存期無明顯影響,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。但PTPN1和PTPN12的表達(dá)對患者總生存期有顯著影響,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1 PTPN1的表達(dá)與患者的年齡和病理分型無關(guān),而與T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和TNM分期之間呈正相關(guān)性。PTPN1高表達(dá)組患者的平均生存時間比低表達(dá)組短。PTPN1陽性表達(dá)是影響患者總生存期的獨立預(yù)后因素。PTPN1有可能成為抗TNBC治療的潛在靶點。2 PTPN12的表達(dá)與患者的年齡和病理分型無關(guān),而與T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和TNM分期之間呈負(fù)相關(guān)性。PTPN12表達(dá)為陰性的患者的生存時間短于PTPN12表達(dá)為陽性的患者。PTPN12作為抑癌基因,其陽性表達(dá)與TNBC患者不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。3在TNBC中EGFR呈高表達(dá)狀態(tài),與PTPN12蛋白的表達(dá)水平具有顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系,PTPN12對EGFR有負(fù)性調(diào)控作用,可能是PTPN12發(fā)揮抑癌作用的靶點。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

【參考文獻(xiàn)】

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1 劉楚羽;謝明均;;三陰乳腺癌臨床靶向治療進(jìn)展[J];重慶醫(yī)學(xué);2017年02期

2 趙瑞君;謝春偉;陳戈;龔宇;董洪梅;;PTP1B在ER陽性乳腺癌中的表達(dá)及臨床預(yù)后意義[J];臨床與實驗病理學(xué)雜志;2016年05期

3 馬加力;王玉剛;王U，

本文編號：1670597