發(fā)布時(shí)間：2018-03-25 16:18

  本文選題：CD147　切入點(diǎn)：結(jié)腸癌　出處：《山東大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：研究背景和意義在全世界范圍內(nèi),結(jié)腸直腸癌(Colorectal cancer, CRC)是在男性的第三常見的癌癥(746000例,占總數(shù)的10.0%),在女性中排第三位(614000例,占總數(shù)的9.2%)。每年有將近70萬人死于結(jié)直腸癌,高死亡率的主要原因是結(jié)直腸癌對(duì)化療藥物的耐藥和腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道,大約50%的結(jié)直腸癌患者最終將發(fā)展至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨著診療規(guī)范的逐步推廣,臨床上對(duì)結(jié)直腸癌的治療逐步向多種手段、多層次的方向發(fā)展�；熓且粋�(gè)重要的治療手段,然而,腫瘤耐藥性的產(chǎn)生導(dǎo)致了治療的失敗和腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展。所以更好地了解結(jié)直腸癌的耐藥和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制是未來臨床上治療的研究方向所在。CD147也被稱細(xì)胞外金屬基質(zhì)蛋白酶誘導(dǎo)因子(Extracellular matrix metalloproteinase,EMMPRIN), basigin,M6和腫瘤細(xì)胞衍生的膠原酶刺激因子(Tumor cell derived collagenase stimulating factor,TCSF),是一種免疫球蛋白超家族的糖基化細(xì)胞表面的跨膜蛋白(Immunoglobulins superfamily,IgSF)結(jié)構(gòu)。CD147蛋白分子由269個(gè)氨基酸組成,以兩種形式存在：糖基化形式(HG,～ 40-60 kDa)和核心糖基化的形式(LG,～32 kDa),不同類型的組織細(xì)胞中二者的比例變化是很大的,而HG-CD147般被認(rèn)為是功能性的存在形式。CD147在全身許多系統(tǒng)的臟器中均存在表達(dá),包括淋巴循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)等臟器的組織均檢測(cè)出CD147的表達(dá),表明其廣泛的參與了各種生命活動(dòng)。已有的研究表明其參與了生殖系統(tǒng)的發(fā)育、自身免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生進(jìn)展、微生物的侵襲、腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移等諸多生理和病理過程,是一種在生命活動(dòng)中具有多種功能的分子。CD147異常表達(dá)已經(jīng)被觀察到與多種疾病相關(guān)聯(lián),尤其是在腫瘤中的異常表達(dá)。研究表明,CD147的上調(diào)表達(dá)出現(xiàn)在包括泌尿系腫瘤、消化道腫瘤、呼吸道腫瘤及皮膚來源的腫瘤等多種腫瘤組織中,且有報(bào)道表明部分腫瘤的轉(zhuǎn)移進(jìn)展與CD147的表達(dá)上調(diào)存在相關(guān)性,研究結(jié)果提示CD147介導(dǎo)了腫瘤供養(yǎng)血管的生成,促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞增殖,轉(zhuǎn)移,并誘導(dǎo)了耐藥性形成。并提示CD147的表達(dá)水平可以在一定程度上作為判斷患者預(yù)后及腫瘤復(fù)發(fā)的依據(jù)。CD147已被證明與透明質(zhì)酸及ABC家族的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體作用來調(diào)控腫瘤的耐藥性。此外,CD147能夠誘導(dǎo)所述的幾種基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)包括MT1-MMP, MMP-1, MMP-2和MMP-9的表達(dá)。MMP是降解細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix, ECM)和基底膜的主要蛋白酶,這對(duì)于腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和侵襲是至關(guān)重要的過程。已有報(bào)道表明,CD147在結(jié)腸癌中的表達(dá)是上調(diào)的。然而,CD147的異常表達(dá)是否與結(jié)腸癌耐藥和及結(jié)腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)目前仍不清楚。在本研究中,我們將通過多層次的實(shí)驗(yàn)來評(píng)估CD147上調(diào)表達(dá)對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的耐藥性和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的影響。我們?cè)u(píng)估CD147在結(jié)腸癌組織及結(jié)腸癌細(xì)胞株中的表達(dá)情況,并分析了其與結(jié)腸癌患者臨床病理因素的關(guān)系。接下來研究了CD147對(duì)誘發(fā)腫瘤耐藥性、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲的影響,并進(jìn)一步探索了細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT過程在CD147誘導(dǎo)的結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移中的影響,并研究了MAPK/ERK信號(hào)通路在參與CD147誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過程的機(jī)制,對(duì)CD147影響腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移進(jìn)行了途徑機(jī)制的研究探討。這對(duì)于攻克結(jié)腸癌耐藥提供了新的研究靶點(diǎn),并對(duì)進(jìn)一步尋找抑制結(jié)腸癌腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制提供了分子生物學(xué)依據(jù)。第一部分CD147在結(jié)腸癌組織及結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)情況目的研究結(jié)腸癌組織及結(jié)腸癌細(xì)胞株中的CD147表達(dá)情況。方法收集2013年到2014年間在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院胃腸外科由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)確診并行根治性手術(shù)的結(jié)腸癌患者40例。根據(jù)患者性別、年齡、腫瘤分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、局部浸潤情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況分別進(jìn)行分組計(jì)數(shù),選取結(jié)腸癌組織細(xì)胞及對(duì)應(yīng)的切緣腫瘤檢測(cè)陰性的正常結(jié)腸組織細(xì)胞,分別采用實(shí)時(shí)定量PCR(quantificational real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)及蛋白印跡法(Western blot)分別對(duì)兩組細(xì)胞中CD147表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)。同時(shí)選取購自于中國科學(xué)院生物細(xì)胞庫的結(jié)腸癌細(xì)胞株Caco-2, SW480, HCT116, HCT15,分別采用實(shí)時(shí)定量PCR(qRT-PCR)及蛋白印跡法(Western blot)分別對(duì)四組細(xì)胞中CD147表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè),明確CD147在上述組織及細(xì)胞中的表達(dá)情況,并用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析其差異性。同時(shí)根據(jù)CD147在結(jié)腸癌組織的表達(dá)高低對(duì)40例病例進(jìn)行了分組,并與患者的臨床病理因素分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,以探討CD147表達(dá)在結(jié)腸癌組織中表達(dá)與結(jié)腸癌不同的臨床病理因素的相關(guān)性。結(jié)果結(jié)果表明,結(jié)腸癌組織試驗(yàn)中,mRNA檢測(cè)中有55%(22/40)的病例是高表達(dá)的,而蛋白檢測(cè)中62.5%(25/40)是呈高表達(dá)的。同時(shí)結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480,Caco-2, HCT116, HCT15中CD147均呈高表達(dá),其中SW480細(xì)胞系具有最高的表達(dá),而Caco-2細(xì)胞系呈現(xiàn)出最低的表達(dá)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)腸癌組織中CD147表達(dá)情況與結(jié)腸癌臨床病理因素的關(guān)系,我們根據(jù)結(jié)腸癌組織中CD147表達(dá)的高低進(jìn)行分組,分組依據(jù)為表達(dá)相差1.5倍。然后與患者臨床病理因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(P0.05),結(jié)果表明,性別因素：P=0.804,年齡因素：P=0.8,腫瘤分分化程度：P=0.673,局部浸潤情況：P=0.055,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：P=0.033,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：P=0.327。這表明CD147的上調(diào)表達(dá)與結(jié)腸癌浸潤轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。結(jié)論明確了CD147在結(jié)腸癌組織及結(jié)腸癌細(xì)胞株中均存在表達(dá),在4組結(jié)腸癌細(xì)胞株中,SW480細(xì)胞系具有最高的表達(dá),而Caco-2田胞系呈現(xiàn)出最低的表達(dá)。結(jié)腸癌組織中CD147的上調(diào)表達(dá)與結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。意義明確了CD147在結(jié)腸癌組織及結(jié)腸癌細(xì)胞株中的表達(dá)情況,揭示了CD147上調(diào)表達(dá)與結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性,同時(shí)發(fā)現(xiàn)了兩組表達(dá)情況形成顯著對(duì)比的結(jié)腸癌細(xì)胞株,為后續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。第二部分CD147的上調(diào)表達(dá)與結(jié)腸癌耐藥及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系目的進(jìn)一步通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究CD147上調(diào)表達(dá)與結(jié)腸癌耐藥及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系方法根據(jù)第一部分實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞株中表達(dá)差異明顯的兩組細(xì)胞株SW480, Caco-2。本部分實(shí)驗(yàn)中,我們選取這兩組細(xì)胞系進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn),在Caco-2中分別轉(zhuǎn)染入CD147高表達(dá)質(zhì)粒,及陰性對(duì)照組的空載質(zhì)粒,分別命名為Caco-OvCD147及Caco-cCD147。在結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480分別轉(zhuǎn)染SiRNA載體質(zhì)粒和對(duì)照空載質(zhì)粒,轉(zhuǎn)染的細(xì)胞株分別命名為SW480-SiCD147和SW480-cCD147。經(jīng)過篩選培養(yǎng)穩(wěn)定的克隆細(xì)胞株,然后分別進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR及western blot實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證新建立的細(xì)胞株中的CD147表達(dá)情況。然后選用CCK-8實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證CD147誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)5-FU的耐藥,選用Transwell實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證CD147對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲能力的影響,選用細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證CD147對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞遷移能力的影響。結(jié)果通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)建立了兩組CD147具有顯著差異的細(xì)胞株Caco-OvCD147和Caco-cCD147以及SW480-SiCD147和SW480-cCD147,并通過qRT-PCR及Western blot實(shí)驗(yàn)證實(shí)轉(zhuǎn)染后各組新的細(xì)胞株中CD147的表達(dá)情況。經(jīng)過轉(zhuǎn)染后的新的細(xì)胞株表明Caco-OvCD147中CD147的表達(dá)明顯高于Caco-cCD147;而SW480-SiCD147細(xì)胞中CD147的表達(dá)明顯低于SW480-cCD147。CCK-8實(shí)驗(yàn)表明CD147過表達(dá)的Caco-OvCD147的結(jié)腸癌細(xì)胞在5-FU刺激下存活明顯高于對(duì)照組Caco-cCD147,而經(jīng)過轉(zhuǎn)染小干擾RNA的SW480-SiCD147結(jié)腸癌細(xì)胞存活明顯低于對(duì)照組SW480-cCD147。Transwell實(shí)驗(yàn)表明,Caco-OvCD147細(xì)胞株的侵襲能力明顯優(yōu)于Caco-cCD147,而SW480-SiCD147的侵襲能力弱于SW480-cCD147。細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)則表明Caco-OvCD147細(xì)胞株的細(xì)胞遷移能力明顯優(yōu)于Caco-cCD147,而SW480-SiCD147的遷移能力弱于SW480-cCD147。結(jié)論CCK-8實(shí)驗(yàn)表明CD147上調(diào)表達(dá)的的細(xì)胞株能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)5-FU的耐藥,而Transwell實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)則表明CD147上調(diào)表達(dá)的細(xì)胞株侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)。從而證明了CD147的上調(diào)表達(dá)與結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性。意義證明了CD147能誘導(dǎo)腫瘤的對(duì)化療藥物的耐藥,為今后進(jìn)一步研究其誘導(dǎo)耐藥機(jī)制提供了依據(jù)；證明了CD147上調(diào)表達(dá)與結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移存在明顯相關(guān)性,為下一步進(jìn)一步探索CD147上調(diào)表達(dá)促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制提供了依據(jù)。第三部分EMT過程及MAPK/ERK通路參與CD147介導(dǎo)的結(jié)腸癌腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的研究目的研究細(xì)胞上皮間質(zhì)過渡過程EMT及MAPK/ERK信號(hào)通路在CD147介導(dǎo)的結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中作用。方法通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)建立了兩組CD147表達(dá)水平具有顯著差異的細(xì)胞株Caco-OvCD147和Caco-cCD147以及SW480-SiCD147和SW480-cCD147,并通過qRT-PCR及Western blot實(shí)驗(yàn)證實(shí)轉(zhuǎn)染后各組新的細(xì)胞株中CD147的表達(dá)情況。然后通過實(shí)時(shí)定量PCR及western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)轉(zhuǎn)染后的各細(xì)胞系中EMT過程中的標(biāo)志物E-cadherin、vimentin以及金屬基質(zhì)蛋白酶MMP-2, MMP-9的表達(dá)；同時(shí)用qRT-PCR及Western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)轉(zhuǎn)染后各組細(xì)胞株的pERK及總ERK水平。為了進(jìn)一步驗(yàn)證MAPK通路參與CD147介導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移,先用MEK抑制劑U0126干預(yù)處理處理了Caco-OvCD147和Caco-cCD147細(xì)胞株,然后通過Transwell實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證處理后的細(xì)胞的侵襲遷移能力,并且用Western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了經(jīng)U0126處理后兩組細(xì)胞系Caco-OvCD147和Caco-cCD147中MMP-2, MMP-9的表達(dá)情況。結(jié)果結(jié)果表明在CD147過表達(dá)的Caco-OvCD147細(xì)胞株較Caco-cCD147中E-cadherin是表達(dá)下調(diào)的,vimentin的表達(dá)是上調(diào)的,金屬基質(zhì)蛋白酶MMP-2,MMP-9的表達(dá)是上調(diào)的,在SW480-SiCD147細(xì)胞株較SW480-cCD147中,E-cadherin是表達(dá)上調(diào)的,vimentin的表達(dá)是下調(diào)的,金屬基質(zhì)蛋白酶MMP-2,MMP-9的表達(dá)是下降的,CD147的上調(diào)表達(dá)的細(xì)胞株Caco-OvCD147中pERK的表達(dá)較Caco-cCD147明顯增高,轉(zhuǎn)染SiRNA的細(xì)胞株SW480-SiCD147中pERK的表達(dá)水平較SW480-cCD147的表達(dá)水平明顯減少,然而總的ERK水平是不變的。經(jīng)過U0126干預(yù)處理的細(xì)胞株Caco-OvCD147中MMP-2, MMP-9表達(dá)水平較經(jīng)U0126干預(yù)處理的Caco-cCD147水平減少。Transwell實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)過U0126干預(yù)處理的細(xì)胞株Caco-OvCD147細(xì)胞侵襲能力弱于經(jīng)U0126干預(yù)處理的Caco-cCD147細(xì)胞；細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)過U0126干預(yù)處理的細(xì)胞株Caco-OvCD147細(xì)胞遷移能力弱于經(jīng)U0126干預(yù)處理的Caco-cCD147細(xì)胞。結(jié)論細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明CD147上調(diào)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞間質(zhì)上皮過渡過程EMT,MAPK/ERK通路參與了CD147介導(dǎo)的結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移過程。意義闡述了CD147介導(dǎo)結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移可能的分子生物學(xué)過程,為今后尋找攻克結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移提供了新的研究靶點(diǎn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.35

【共引文獻(xiàn)】

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8 郭紅森;大腸桿菌磷酸吡哆醇氧化酶乙酰化位點(diǎn)的突變對(duì)酶活性的影響[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

9 張偉;兒茶酚胺通過調(diào)控β2-AR-SIRT1-p53信號(hào)通路誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞化療藥物抵抗[D];河南大學(xué);2013年

10 胥棟;組織蛋白酶K在骨巨細(xì)胞瘤中的表達(dá)及臨床意義[D];承德醫(yī)學(xué)院;2013年

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本文編號(hào)：1663923