本文關(guān)鍵詞：腫瘤藥物治療百年回顧與展望，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

腫瘤藥物治療百年回顧與展望(六)

康易 醫(yī)學(xué)資訊

     六、展望@0/$.6, 百拇醫(yī)藥

    進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái)，很多國(guó)家的學(xué)者均在討論：21世紀(jì)臨床腫瘤學(xué)有那些新動(dòng)向？我們能通過(guò)那方面的努力使得我們的病人得到裨益？以下我僅就治療方面介紹當(dāng)前國(guó)際上學(xué)術(shù)界的三點(diǎn)共識(shí)-循證醫(yī)學(xué)、個(gè)體化和標(biāo)準(zhǔn)化。@0/$.6, 百拇醫(yī)藥

    1、 循證醫(yī)學(xué)@0/$.6, 百拇醫(yī)藥

    臨床醫(yī)學(xué)由于臨床試驗(yàn)的發(fā)展和信息傳遞方面的革命，正在由經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)(experience medicine)向循證醫(yī)學(xué)(evidence based medicine, EBM)轉(zhuǎn)變。也就是說(shuō)以前和當(dāng)前醫(yī)生看病主要是憑借前人和自己的經(jīng)驗(yàn)；但以后醫(yī)生處理病人在經(jīng)驗(yàn)以外，還要根據(jù)檢查的數(shù)據(jù)和全世界處理這一疾病的種種實(shí)驗(yàn)和臨床研究的結(jié)果，才能做到把全人類(lèi)的最合適的方法給病人應(yīng)用以期取得最佳療效。@0/$.6, 百拇醫(yī)藥

    2、 個(gè)體化@0/$.6, 百拇醫(yī)藥

    腫瘤的內(nèi)科治療無(wú)疑是當(dāng)前最活躍的研究領(lǐng)域之一。近年來(lái)，腫瘤生物治療的進(jìn)展隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高和對(duì)發(fā)病機(jī)理從細(xì)胞、分子水平的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代。這些領(lǐng)域包括具有靶向性的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)阻斷劑，針對(duì)某些特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體，針對(duì)某些癌基因和癌的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志的藥物，抗腫瘤血管生成的藥物，抗腫瘤疫苗，基因治療等等。它們的共同特點(diǎn)是：具有非細(xì)胞毒性和靶向性；具調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定(cytostatic)性作用；毒性的作用譜和臨床表現(xiàn)與現(xiàn)在常用的細(xì)胞毒類(lèi)(cytotoxic)藥物有很大區(qū)別；與常規(guī)治療(化療、放療)合用有更好的效果等等。其中比較突出的有：@0/$.6, 百拇醫(yī)藥

    ⑴美羅華(MabThera，， rituximab)為針對(duì)B細(xì)胞CD20抗原研制的高純度單克隆抗體。部分可變區(qū)為鼠原，其他部分和穩(wěn)定區(qū)為人原，進(jìn)入人體后，美羅華和CD20特異性結(jié)合導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。我們的結(jié)果在30例CD20陽(yáng)性的淋巴瘤病人中CR3例，PR10例，有效率為43%。和CHOP并用，有效率可達(dá)90%以上。并且不引起骨髓抑制，只有輕微的生物治療反應(yīng)。目前已在很多國(guó)家包括我國(guó)上市。是成果應(yīng)用單克隆抗體治療腫瘤的典范。@0/$.6, 百拇醫(yī)藥

    ⑵赫賽汀(Herceptin)：是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(Signal Transduction Inhibitor)的代表性藥物。人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, HER-2)在相當(dāng)一部分的惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化上起了關(guān)鍵性的作用。HER-2就成為具較廣特異性的共受體(co-receptor)，可以被很多生長(zhǎng)因子激發(fā)而擴(kuò)增信號(hào)。因此，HER-2不只是一個(gè)生長(zhǎng)因子受體而是一個(gè)網(wǎng)絡(luò)受體(networking receptor)。大量臨床資料證實(shí)Herceptin單用在乳腺癌的有效率為21%，但最精彩的是它與化療的聯(lián)合應(yīng)用上。明顯提高了AC(環(huán)磷酰胺+阿霉素)或紫杉醇的有效率和生存時(shí)間。我們應(yīng)用赫賽汀治療30例Her-2高表達(dá)到晚期乳腺癌病人，療效滿(mǎn)意，特別是本品可以提高腫瘤對(duì)化療的敏感性使部分原來(lái)應(yīng)用化療無(wú)效的病人，再次獲得緩解。赫賽汀目前已在我國(guó)上市。

    ⑶皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑：EGFR是一種糖蛋白的跨膜受體，這個(gè)家族一共4個(gè)成員，分別叫HER-1、 HER-2、HER-3和HER-4。EGFR受體抑制劑是酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體家族的又一成員。這些受體在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和存活上有重要作用。一旦特異性配體(ligand)如EGF或TGF-α結(jié)合上去，就能夠通過(guò)相應(yīng)酪氨酸激酶的自身磷酸化作用(autophosphorylation)而激活受體，從而激發(fā)了細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連索反應(yīng)使DNA合成、細(xì)胞生長(zhǎng)和存活。EGFR在相當(dāng)一部分腫瘤中都有不同程度的表達(dá)。如結(jié)直腸癌、頭頸鱗癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等�，F(xiàn)在已知EGFR在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)和存活等方面起了極重要的作用，它的過(guò)度表達(dá)常與預(yù)后差、轉(zhuǎn)移快、生存短等相關(guān)。EGFR抑制劑可能是通過(guò)促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細(xì)胞遷移等方面而實(shí)現(xiàn)抗癌的。它們�？膳c化療和放療起到協(xié)同作用。g+ds, 百拇醫(yī)藥

    目前，EGFR抑制劑的研制發(fā)展很快。一是C225(Cetuximab)，是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗，可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。這一競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長(zhǎng)。臨床上對(duì)結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤有效。二是酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)阻斷EGFR可以使腫瘤生長(zhǎng)停止。臨床上最熱門(mén)的是 Iressa (ZD1839)是苯胺奎哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)，一個(gè)強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起阻斷的作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)它可以增加順鉑、卡鉑、紫杉醇、泰索帝和阿霉素等藥物的抑瘤效果，但不增加健擇的抑瘤作用。初步臨床試驗(yàn)，對(duì)非小細(xì)胞肺癌中有較好的療效�，F(xiàn)已在美國(guó)、瑞士和日本上市。g+ds, 百拇醫(yī)藥

    ⑷分子靶向性藥物―格列衛(wèi)(Glivec，STI 571)主要治療慢性粒細(xì)胞性白血病和胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤。慢性粒細(xì)胞性白血病的分子病因?qū)W是費(fèi)城染色體(Philadelphia Chromosome, Ph+)，是由染色體9和22易位所造成的。這一易位形成了P210 Bcr-Abl的融合蛋白，發(fā)生于所有CML病人中，還發(fā)生于一半Ph+的成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)中。Bcr-Abl已被證明是造成白血病的癌基因，大部分Ph+ 的兒童ALL和另一半Ph+的成人ALL表現(xiàn)為185-Kd的Bcr-Abl融合蛋白。完成惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是這一融合蛋白的Abl部分所表現(xiàn)出的酪氨酸激酶的活性，可以將磷酸鹽從APT上轉(zhuǎn)到各種底物的酪氨酸殘基上而引發(fā)CML。因此，Abl蛋白酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)該能有效地選擇性地治療CML和其他Bcr-Abl陽(yáng)性的白血病，格列衛(wèi)恰好能阻斷ATP連接到Bcr-Abl酪氨酸激酶，而抑制了后者的活性�，F(xiàn)已證明它能抑制所有Abl激酶，包括p210 Bcr-Abl, p185 Bcr-Abl, v-Abl和c-Abl酪氨酸激酶。此后，又證實(shí)了能抑制 c-Kit 酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。同時(shí)，它又是PDGF-R抑制劑。這些都為它的靶向性治療打下重要的基礎(chǔ)。

    格列衛(wèi)單藥能使98%(53/54)的病人獲臨床血液學(xué)的完全緩解(CR)，一般在給藥后3周內(nèi)出現(xiàn)。經(jīng)五個(gè)月的觀察，細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(Cytogenetic response)為53%(17/31)，其中10%獲CR。在急性變期病人中，55%(21/38)有效, 45% (17/38)。令人十分意外的是格列衛(wèi)在晚期、轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)腫瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST)的治療中，也取得了突破性的進(jìn)展。其原因是GIST表達(dá)的原癌基因(Proto-oncogene)c-kit并常有功能獲得性kit突變而導(dǎo)致配體依賴(lài)性激酶活性。Blanks 等13對(duì)36名不可切除性轉(zhuǎn)移性GISTs病人進(jìn)行了觀察，經(jīng)免疫組化(IHC)檢查c-kit陽(yáng)性表達(dá)的患者有效率為54%(19/35)。另有34%(12/35)的患者為穩(wěn)定(SD)，總的臨床受益率為 為88%。此藥在2001年在美國(guó)上市，商品名Gleevec,目前在我國(guó)已經(jīng)完成臨床驗(yàn)證。rv1+(@, 百拇醫(yī)藥

    3、 標(biāo)準(zhǔn)化rv1+(@, 百拇醫(yī)藥

    我們相信隨著科學(xué)的發(fā)展和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，腫瘤的治療會(huì)不斷提高。我們強(qiáng)調(diào)解決腫瘤是一綜合工程，需要多方面的努力。在治療方面，學(xué)術(shù)界最大的共識(shí)是通過(guò)規(guī)范性綜合治療可以很多常見(jiàn)腫瘤的治愈率。就像不同兵器一樣，手術(shù)、放射治療、內(nèi)科治療臨床應(yīng)用的指征和目的是不同的，只有很好地結(jié)合才能達(dá)到提高治愈率和改善病人生活質(zhì)量的目的。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)病人的機(jī)體狀況，腫瘤的病理類(lèi)型、侵犯范圍和發(fā)展趨向，合理、有計(jì)劃地安排現(xiàn)有的治療手段。rv1+(@, 百拇醫(yī)藥

    內(nèi)科腫瘤學(xué)(Medical Oncology)是一門(mén)正在發(fā)展中的學(xué)科。腫瘤研究的各個(gè)領(lǐng)域所取得的進(jìn)展如分子生物學(xué)研究、單克隆抗體、化學(xué)預(yù)防、抗腫瘤藥的調(diào)節(jié)、基因治療以及新藥的研究都必然會(huì)涉及和促進(jìn)臨床內(nèi)科治療的進(jìn)展。而臨床經(jīng)驗(yàn)的積累、治療策略和用藥藝術(shù)的提高，必然會(huì)進(jìn)一步提高療效，給病人帶來(lái)較大的裨益。rv1+(@, 百拇醫(yī)藥

    應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，由于內(nèi)科腫瘤學(xué)是一門(mén)正在迅速發(fā)展的學(xué)科。很多藥物也存在相當(dāng)不良反應(yīng)，所以需要對(duì)病人、腫瘤、藥物三方面特別深入了解，而且在治療中根據(jù)病人的具體情況和反應(yīng)加以調(diào)節(jié)才能受到較好的效果�？鼓[瘤藥物多數(shù)屬于‘劇毒藥’，本身就可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，稍一疏忽就可能出錯(cuò)，使病人承受難于挽回的損失。醫(yī)師需要對(duì)很多藥物有深入的了解，包括藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，藥物之間的相互作用，是否有器官特異性毒性？有的藥物需要采取預(yù)處理預(yù)防和謹(jǐn)慎觀察過(guò)敏反應(yīng)；一般需要每周查血和肝腎功能等。此外，腫瘤護(hù)理是一門(mén)專(zhuān)科學(xué)問(wèn)，如果沒(méi)有專(zhuān)業(yè)護(hù)士配合開(kāi)展腫瘤化療就很難，常常會(huì)出錯(cuò)。從事內(nèi)科腫瘤學(xué)工作需要不斷學(xué)習(xí)，才能不斷地提高我們的業(yè)務(wù)水平。以便根據(jù)循證醫(yī)學(xué)、規(guī)范化治療和個(gè)體化治療的原則使治療取得成功，減少失誤。不言而喻，這正是一個(gè)醫(yī)生畢生追求的目標(biāo)。

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