本文選題：食管癌　切入點(diǎn)：放射療法　出處：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景食管癌是全球發(fā)病率第八位的惡性腫瘤,死亡率位于第六位,在2012年中國(guó)腫瘤年報(bào)中,發(fā)病率位于第五位,死亡率居第四位。食管鱗狀細(xì)胞癌占中國(guó)食管癌的90%以上。食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加,70歲以上達(dá)到高峰。因此,綜合治療和管理對(duì)老年食管癌患者來(lái)說(shuō)尤為重要。食管癌根治性手術(shù)是早期食管癌的首選治療手段,新輔助放化療后手術(shù)或根治性放化療是局部晚期食管癌的推薦方案。因體質(zhì)降低,合并癥多,臨床上≥70歲老年患者經(jīng)常被排除在隨機(jī)化試驗(yàn)之外,故關(guān)于老年食管癌治療策略和管理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。隨著三維適形放療和調(diào)強(qiáng)適形放療在國(guó)內(nèi)的普遍開(kāi)展,食管癌精確放療較之前普通放療的局控率和近期生存率有所提高,但失敗的主要原因仍然是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前食管癌精確放療勾畫(huà)模式主要包括累及野照射(IFI)和選擇性淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射(ENI),這兩種模式各有利弊,而關(guān)于老年食管癌患者選擇何種勾畫(huà)模式更為合適尚缺乏高級(jí)別證據(jù)。由于人們對(duì)預(yù)期壽命和生活質(zhì)量的要求不斷提高,治療時(shí)需要權(quán)衡治療相關(guān)副反應(yīng)與患者獲益之間的利弊,因而需要有循證醫(yī)學(xué)來(lái)為老年食管癌患者治療模式的選擇提供指導(dǎo)。癌癥的病因復(fù)雜,臨床表現(xiàn)多樣,腫瘤組織可奪取正常組織的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物,合成腫瘤本身所需要的蛋白,導(dǎo)致機(jī)體處于嚴(yán)重消耗的惡病質(zhì)狀態(tài),腫瘤細(xì)胞的氨基酸代謝也發(fā)生了紊亂。大多數(shù)患者只有待病情發(fā)展到一定階段時(shí)才會(huì)出現(xiàn)典型的臨床癥狀,這給癌癥的早期診斷帶來(lái)了困難,而癌癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對(duì)提高癌癥總體治療效果和生存率具有重要的意義。隨著分子生物學(xué)研究日益發(fā)展,人類對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不再局限于表型和形態(tài)學(xué),根據(jù)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制,形成了分子病理學(xué),液態(tài)活檢就是其重要分支之一。與傳統(tǒng)的組織活檢或固相活檢相比,液態(tài)活檢的優(yōu)勢(shì)十分明顯。由于樣本來(lái)源是體液,尤其是血液,臨床獲得樣本途徑簡(jiǎn)便,能隨時(shí)取樣、隨時(shí)監(jiān)測(cè),可用于臨床療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷、臨床分期及腫瘤個(gè)體化治療靶標(biāo)。目前開(kāi)展了大量關(guān)于液態(tài)活檢的研究,如通過(guò)患者血清和尿液中的相關(guān)特征性小分子代謝標(biāo)志物來(lái)對(duì)食管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌進(jìn)行早期診斷、預(yù)后監(jiān)測(cè)及個(gè)體化治療等。表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)是近幾年發(fā)展起來(lái)的對(duì)腫瘤標(biāo)記物或代謝產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)的新型方法,由于具有高靈敏度、指紋光譜特征、可對(duì)化合物定性和定量測(cè)量、易于與各種色譜聯(lián)用、鑒定能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),在腫瘤相關(guān)分子的鑒定與識(shí)別方面具有廣闊的應(yīng)用前景。本論文擬分為四個(gè)部分,研究一:從臨床角度出發(fā)通過(guò)分析老年食管癌的臨床特點(diǎn),不同治療方法的療效及生存情況,從中探討適合老年食管癌患者的治療方案;研究二:通過(guò)研究老年食管癌累及野照射和選擇性淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射兩種不同靶區(qū)勾畫(huà)模式的生存分析及不良反應(yīng),評(píng)價(jià)不同精確放療勾畫(huà)模式的療效與副反應(yīng),為老年食管癌患者選擇合適的精放方法提供參考;研究三:從實(shí)驗(yàn)角度出發(fā)探討動(dòng)態(tài)SERS用于氨基酸高靈敏檢測(cè)的可行性;研究四:基于研究三實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),采用動(dòng)態(tài)SERS實(shí)現(xiàn)對(duì)老年食管癌患者血清的檢測(cè),并結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析其結(jié)果與預(yù)后的關(guān)系,為將來(lái)食管癌等腫瘤的早期診斷、治療情況監(jiān)測(cè)、預(yù)后分析提供一種新的方法和思路。研究之一老年食管癌臨床特點(diǎn)及放射治療療效分析目的通過(guò)分析老年食管癌的臨床特點(diǎn)及不同治療方法的療效,結(jié)合生存及不良反應(yīng)分析來(lái)評(píng)價(jià)不同治療方法的優(yōu)劣,從中探討適合老年食管癌患者的治療方案。方法回顧性分析2008年1月至2014年12月,選擇符合入組條件的我院腫瘤放療科接受單純放射治療或放化聯(lián)合治療的初治食管鱗癌患者共285例,分為老年組(≥70歲)共143例,非老年組(70歲)共142例,中位年齡70歲(38-92歲),其中男性204例,女性81例。中位隨訪時(shí)間30個(gè)月(5-68個(gè)月)。結(jié)果在隨訪中,全組患者中位生存期為22個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為14個(gè)月。老年組中位生存期為18個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為13個(gè)月。老年組男女中位生存期無(wú)顯著差別(P=0.846)。老年組照射劑量DT≥60Gy對(duì)比60Gy有著更好的總生存,5年總生存(OS)15%比0,P=0.001。5年P(guān)FS類似結(jié)論,中位生存時(shí)間23個(gè)月比14個(gè)月。有131例(46%)發(fā)生局部區(qū)域復(fù)發(fā),102例(35%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。42例(15%)既有局部復(fù)發(fā)亦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。全組近期毒性反應(yīng),大部分為1級(jí)到2級(jí)放射性肺炎或食管炎。治療期間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)死亡及4級(jí)放射性肺炎或食管炎。單因素分析,年齡、分期、放療劑量、放療方法、是否同步化療、有無(wú)合并癥、近期療效如何是影響預(yù)后的因素。多因素分析,對(duì)老年組進(jìn)行亞組分析,腫瘤分期、放療劑量、有無(wú)合并癥、吸煙與否是預(yù)后因素。結(jié)論1.老年食管癌放療療效較好,副反應(yīng)能耐受,非手術(shù)分期能較好的指導(dǎo)預(yù)后,全組I~II期患者生存率明顯高于III期患者。2.對(duì)于老年食管癌患者,精確放療與普通放療相比,未提高無(wú)進(jìn)展生存,對(duì)總生存更有優(yōu)勢(shì)。3.老年食管癌同步放化療組的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率較單純放療組有提高,然是否化療非老年食管癌獨(dú)立預(yù)后因素。4.老年食管癌患者接受照射劑量≥60Gy總生存及無(wú)進(jìn)展生存優(yōu)于60Gy組。5.老年食管癌腫瘤的生長(zhǎng)位置、腫瘤長(zhǎng)度與生存無(wú)明顯相關(guān),腫瘤分期、照射劑量、有無(wú)合并癥、近期療效、吸煙與否皆為生存的獨(dú)立影響因素,建議老年患者積極治療合并癥,提倡戒煙。研究之二老年食管癌累及野照射與選擇性淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射對(duì)比研究目的比較老年食管癌采用累及野照射與選擇性淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射兩種方法的療效及副反應(yīng),為老年食管癌患者選擇合適的靶區(qū)勾畫(huà)模式提供參考。方法回顧性分析我院2010年1月至2015年6月不能手術(shù)或不愿手術(shù)老年食管癌患者資料,其中男性90例,女性36例。中位隨訪時(shí)間20個(gè)月,分析不同照射方法患者的療效、預(yù)后因素及副作用。結(jié)果共有126例符合條件患者入組,采用累及野照射(IFI)者79例(62.7%),采用選擇性淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射(ENI)者47例(37.3%)。中位放療劑量60Gy,全組中位總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為20個(gè)月和12個(gè)月。ENI組和IFI組中位生存時(shí)間分別為20個(gè)月和15個(gè)月;兩組1、2、3年的總生存分別為82%、64.1%、40.7%和68.7%、39.2%、16.9%,差異無(wú)顯著性(P=0.141);在治療相關(guān)副作用比較方面,IFI組和ENI組≥2級(jí)放射性食管炎分別為48.7%(38/79)和70.2%(33/47),差異有顯著性(P=0.035);1-2級(jí)放射性肺炎發(fā)生率ENI組和IFI組分別為63.8%(30/47)和74.7%(59/79),ENI組3級(jí)放射性肺炎為14.9%(7/47),4級(jí)放射性肺炎1例,IFI組3級(jí)放射性肺炎為7.6%(6/79),無(wú)4級(jí)放射性肺炎發(fā)生,兩組比較差異無(wú)顯著性(P=0.356)。結(jié)論IFI放療對(duì)于老年食管癌,療效與ENI組相似,然副作用下降,故IFI照射方法對(duì)于≥70歲老年食管癌患者是合適的選擇。研究之三動(dòng)態(tài)SERS用于氨基酸高靈敏檢測(cè)的初步研究目的針對(duì)氨基酸的拉曼散射截面低,常規(guī)拉曼方法很難對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)的現(xiàn)實(shí),通過(guò)簡(jiǎn)單的方法制備高靈敏的動(dòng)態(tài)SERS基底,實(shí)現(xiàn)對(duì)普通拉曼光譜方法很難檢測(cè)的蛋白質(zhì)重要組成成份氨基酸的痕量檢測(cè),以期能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤患者血清中蛋白質(zhì)、氨基酸等生物分子狀況的簡(jiǎn)單、快速、高靈敏監(jiān)測(cè),為食管癌在內(nèi)的腫瘤的早期診斷、治療情況監(jiān)測(cè)以及預(yù)后分析提供新的思路和方法。方法制備銀納米顆粒溶膠,再將連接有待測(cè)物的銀溶膠液滴滴到一片經(jīng)過(guò)超疏水處理后的透明石英玻璃片上,然后將玻璃片翻轉(zhuǎn),使得銀溶膠液滴懸掛在玻璃片底部,該懸掛的銀溶膠液滴作為SERS的基底,當(dāng)激光照射到液滴上時(shí),在液體附著力、溶劑的蒸發(fā)以及超疏水凝結(jié)效應(yīng)的共同作用下,引起了液滴中密集的納米顆粒不斷地濃縮,在液滴內(nèi)部形成納米顆粒間距不斷變化的三維空間,利用這個(gè)三維空間形成了能夠?qū)Π被岬群哿课镔|(zhì)檢測(cè)的動(dòng)態(tài)SERS的熱點(diǎn)基底。結(jié)果實(shí)驗(yàn)所得的三維動(dòng)態(tài)基底具有很好的穩(wěn)定性和重復(fù)性,以其為基底,通過(guò)SERS方法能夠高靈敏地檢測(cè)痕量的待測(cè)物,并且能夠同時(shí)多元地探測(cè)不同的氨基酸,對(duì)常用的SERS標(biāo)簽分子羅丹明6G的檢測(cè)下限能夠低至0.01fmol,對(duì)常規(guī)拉曼方法檢測(cè)難度很大的氨基酸這類拉曼截面很低物質(zhì)的檢測(cè)下限能夠低至0.5pmol,實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種氨基酸的快速、高靈敏檢測(cè),如:酪氨酸、半胱氨酸、精氨酸、纈氨酸和苯基丙氨酸等。結(jié)論設(shè)計(jì)了一種簡(jiǎn)單且有效的基于動(dòng)態(tài)基底SERS的快速痕量檢測(cè)氨基酸的方法。利用液體附著力及超疏水凝結(jié)效應(yīng),通過(guò)懸掛液滴的方法制備了一種具有三維熱點(diǎn)的銀納米顆粒的動(dòng)態(tài)SERS基底,實(shí)現(xiàn)了對(duì)常用的SERS標(biāo)簽分子羅丹明6G及多種氨基酸的痕量檢測(cè)。研究之四老年食管癌患者放療后血清動(dòng)態(tài)SERS檢測(cè)與預(yù)后分析目的在利用三維動(dòng)態(tài)SERS實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種氨基酸快速痕量檢測(cè)的基礎(chǔ)上,將這種三維動(dòng)態(tài)銀溶膠SERS基底,用于對(duì)食管癌放射治療后患者血清的高靈敏檢測(cè)研究,通過(guò)對(duì)比分析食管癌放療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者與放療后恢復(fù)良好者及正常人的血清SERS譜的差異,并結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)這三組人血清的SERS結(jié)果進(jìn)行分析研究,以此來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)食管癌放療效果的分析評(píng)價(jià),為食管癌患者放療預(yù)后評(píng)估探索一種新的快速、高靈敏度的評(píng)價(jià)方法。方法將23例食管癌放療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者、20例正常人及17例食管癌放療后恢復(fù)良好者的血清作為研究對(duì)象,以銀溶膠與血清混合液為三維動(dòng)態(tài)SERS基底,通過(guò)SERS方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)這三組人血清的高靈敏檢測(cè)研究,對(duì)所檢測(cè)的血清SERS譜線進(jìn)行特征峰的歸屬分析,并利用SPSS軟件對(duì)這三組人血清的SERS譜進(jìn)行主成分分析(PCA)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究。結(jié)果對(duì)這三組人血清SERS譜線的平均曲線進(jìn)行對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn),他們血清SERS譜線的平均曲線盡管有著一些相似的部分,但仍然存在著比較明顯的差異。譜線解析結(jié)果表明:與正常人及食管癌放療后恢復(fù)良好者相比,食管癌放療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者血清中蛋白質(zhì)主鏈空間結(jié)構(gòu)受到破壞,有序構(gòu)象減少,無(wú)序構(gòu)象增多,多肽鏈空間結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變,而放療后恢復(fù)良好者血清中蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)及多肽鏈結(jié)構(gòu)狀態(tài)與正常人比較接近;食管癌放療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者血清中的酪氨酸、苯基丙氨酸含量要低于食管癌放療后恢復(fù)良好者及正常人,而色氨酸要高于食管癌放療后恢復(fù)良好者及正常人,天冬氨酸則與食管癌放療后恢復(fù)良好者及正常人接近,同時(shí)食管癌放療后恢復(fù)良好者血清中的酪氨酸、苯基苯胺酸、色氨酸含量介于放療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者和正常人之間;食管癌放療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者與正常人相比血清中脂類含量及糖質(zhì)環(huán)境有很大差異,而食管癌放療后恢復(fù)良好者介于兩者之間,與在正常人的較為近似。利用主成分分析方法對(duì)這三組人血清SERS譜的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果表明:該統(tǒng)計(jì)方法能夠較準(zhǔn)確有效地將放療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者與放療后恢復(fù)良好者及正常人區(qū)分開(kāi),該方法的檢驗(yàn)靈敏度為95.7%,特異性為91.9%,總檢驗(yàn)正確率為93.3%。結(jié)論食管癌放療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者血清中的部分組成,如:蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類及糖質(zhì)環(huán)境與正常人及食管癌放療后恢復(fù)良好者有著明顯的差別,而食管癌放療后恢復(fù)良好者與正常人比較相近。利用主成分分析方法能夠較準(zhǔn)確有效地將放療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者與放療后恢復(fù)良好者及正常人區(qū)分開(kāi),該統(tǒng)計(jì)分析方法的正確率較高,檢驗(yàn)效果較好。利用基于動(dòng)態(tài)基底的表面增強(qiáng)拉曼方法對(duì)食管癌患者的血清進(jìn)行檢測(cè)研究,并利用主成分分析方法對(duì)血清的SERS數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,有望為食管癌患者放療預(yù)后評(píng)估提供一種新的、快速、高靈敏度的分析方法。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1618658