本文選題：食管癌　切入點：放射療法　出處：《安徽醫(yī)科大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景食管癌是全球發(fā)病率第八位的惡性腫瘤,死亡率位于第六位,在2012年中國腫瘤年報中,發(fā)病率位于第五位,死亡率居第四位。食管鱗狀細胞癌占中國食管癌的90%以上。食管癌發(fā)病風險隨年齡增長而增加,70歲以上達到高峰。因此,綜合治療和管理對老年食管癌患者來說尤為重要。食管癌根治性手術是早期食管癌的首選治療手段,新輔助放化療后手術或根治性放化療是局部晚期食管癌的推薦方案。因體質降低,合并癥多,臨床上≥70歲老年患者經(jīng)常被排除在隨機化試驗之外,故關于老年食管癌治療策略和管理的循證醫(yī)學證據(jù)較少。隨著三維適形放療和調強適形放療在國內的普遍開展,食管癌精確放療較之前普通放療的局控率和近期生存率有所提高,但失敗的主要原因仍然是局部復發(fā)和遠處轉移。目前食管癌精確放療勾畫模式主要包括累及野照射(IFI)和選擇性淋巴引流區(qū)預防性照射(ENI),這兩種模式各有利弊,而關于老年食管癌患者選擇何種勾畫模式更為合適尚缺乏高級別證據(jù)。由于人們對預期壽命和生活質量的要求不斷提高,治療時需要權衡治療相關副反應與患者獲益之間的利弊,因而需要有循證醫(yī)學來為老年食管癌患者治療模式的選擇提供指導。癌癥的病因復雜,臨床表現(xiàn)多樣,腫瘤組織可奪取正常組織的蛋白質分解產(chǎn)物,合成腫瘤本身所需要的蛋白,導致機體處于嚴重消耗的惡病質狀態(tài),腫瘤細胞的氨基酸代謝也發(fā)生了紊亂。大多數(shù)患者只有待病情發(fā)展到一定階段時才會出現(xiàn)典型的臨床癥狀,這給癌癥的早期診斷帶來了困難,而癌癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對提高癌癥總體治療效果和生存率具有重要的意義。隨著分子生物學研究日益發(fā)展,人類對疾病的認識不再局限于表型和形態(tài)學,根據(jù)腫瘤發(fā)生的分子機制,形成了分子病理學,液態(tài)活檢就是其重要分支之一。與傳統(tǒng)的組織活檢或固相活檢相比,液態(tài)活檢的優(yōu)勢十分明顯。由于樣本來源是體液,尤其是血液,臨床獲得樣本途徑簡便,能隨時取樣、隨時監(jiān)測,可用于臨床療效監(jiān)測、預后判斷、臨床分期及腫瘤個體化治療靶標。目前開展了大量關于液態(tài)活檢的研究,如通過患者血清和尿液中的相關特征性小分子代謝標志物來對食管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌進行早期診斷、預后監(jiān)測及個體化治療等。表面增強拉曼光譜(SERS)是近幾年發(fā)展起來的對腫瘤標記物或代謝產(chǎn)物進行檢測的新型方法,由于具有高靈敏度、指紋光譜特征、可對化合物定性和定量測量、易于與各種色譜聯(lián)用、鑒定能力強等優(yōu)點,在腫瘤相關分子的鑒定與識別方面具有廣闊的應用前景。本論文擬分為四個部分,研究一:從臨床角度出發(fā)通過分析老年食管癌的臨床特點,不同治療方法的療效及生存情況,從中探討適合老年食管癌患者的治療方案;研究二:通過研究老年食管癌累及野照射和選擇性淋巴引流區(qū)預防性照射兩種不同靶區(qū)勾畫模式的生存分析及不良反應,評價不同精確放療勾畫模式的療效與副反應,為老年食管癌患者選擇合適的精放方法提供參考;研究三:從實驗角度出發(fā)探討動態(tài)SERS用于氨基酸高靈敏檢測的可行性;研究四:基于研究三實驗基礎,采用動態(tài)SERS實現(xiàn)對老年食管癌患者血清的檢測,并結合統(tǒng)計學方法分析其結果與預后的關系,為將來食管癌等腫瘤的早期診斷、治療情況監(jiān)測、預后分析提供一種新的方法和思路。研究之一老年食管癌臨床特點及放射治療療效分析目的通過分析老年食管癌的臨床特點及不同治療方法的療效,結合生存及不良反應分析來評價不同治療方法的優(yōu)劣,從中探討適合老年食管癌患者的治療方案。方法回顧性分析2008年1月至2014年12月,選擇符合入組條件的我院腫瘤放療科接受單純放射治療或放化聯(lián)合治療的初治食管鱗癌患者共285例,分為老年組(≥70歲)共143例,非老年組(70歲)共142例,中位年齡70歲(38-92歲),其中男性204例,女性81例。中位隨訪時間30個月(5-68個月)。結果在隨訪中,全組患者中位生存期為22個月,中位無進展生存期(PFS)為14個月。老年組中位生存期為18個月,中位無進展生存期(PFS)為13個月。老年組男女中位生存期無顯著差別(P=0.846)。老年組照射劑量DT≥60Gy對比60Gy有著更好的總生存,5年總生存(OS)15%比0,P=0.001。5年PFS類似結論,中位生存時間23個月比14個月。有131例(46%)發(fā)生局部區(qū)域復發(fā),102例(35%)發(fā)生遠處轉移。42例(15%)既有局部復發(fā)亦發(fā)生遠處轉移。全組近期毒性反應,大部分為1級到2級放射性肺炎或食管炎。治療期間沒有發(fā)現(xiàn)治療相關死亡及4級放射性肺炎或食管炎。單因素分析,年齡、分期、放療劑量、放療方法、是否同步化療、有無合并癥、近期療效如何是影響預后的因素。多因素分析,對老年組進行亞組分析,腫瘤分期、放療劑量、有無合并癥、吸煙與否是預后因素。結論1.老年食管癌放療療效較好,副反應能耐受,非手術分期能較好的指導預后,全組I~II期患者生存率明顯高于III期患者。2.對于老年食管癌患者,精確放療與普通放療相比,未提高無進展生存,對總生存更有優(yōu)勢。3.老年食管癌同步放化療組的總生存率和無進展生存率較單純放療組有提高,然是否化療非老年食管癌獨立預后因素。4.老年食管癌患者接受照射劑量≥60Gy總生存及無進展生存優(yōu)于60Gy組。5.老年食管癌腫瘤的生長位置、腫瘤長度與生存無明顯相關,腫瘤分期、照射劑量、有無合并癥、近期療效、吸煙與否皆為生存的獨立影響因素,建議老年患者積極治療合并癥,提倡戒煙。研究之二老年食管癌累及野照射與選擇性淋巴引流區(qū)預防性照射對比研究目的比較老年食管癌采用累及野照射與選擇性淋巴引流區(qū)預防性照射兩種方法的療效及副反應,為老年食管癌患者選擇合適的靶區(qū)勾畫模式提供參考。方法回顧性分析我院2010年1月至2015年6月不能手術或不愿手術老年食管癌患者資料,其中男性90例,女性36例。中位隨訪時間20個月,分析不同照射方法患者的療效、預后因素及副作用。結果共有126例符合條件患者入組,采用累及野照射(IFI)者79例(62.7%),采用選擇性淋巴引流區(qū)預防性照射(ENI)者47例(37.3%)。中位放療劑量60Gy,全組中位總生存時間和無進展生存時間分別為20個月和12個月。ENI組和IFI組中位生存時間分別為20個月和15個月;兩組1、2、3年的總生存分別為82%、64.1%、40.7%和68.7%、39.2%、16.9%,差異無顯著性(P=0.141);在治療相關副作用比較方面,IFI組和ENI組≥2級放射性食管炎分別為48.7%(38/79)和70.2%(33/47),差異有顯著性(P=0.035);1-2級放射性肺炎發(fā)生率ENI組和IFI組分別為63.8%(30/47)和74.7%(59/79),ENI組3級放射性肺炎為14.9%(7/47),4級放射性肺炎1例,IFI組3級放射性肺炎為7.6%(6/79),無4級放射性肺炎發(fā)生,兩組比較差異無顯著性(P=0.356)。結論IFI放療對于老年食管癌,療效與ENI組相似,然副作用下降,故IFI照射方法對于≥70歲老年食管癌患者是合適的選擇。研究之三動態(tài)SERS用于氨基酸高靈敏檢測的初步研究目的針對氨基酸的拉曼散射截面低,常規(guī)拉曼方法很難對其進行檢測的現(xiàn)實,通過簡單的方法制備高靈敏的動態(tài)SERS基底,實現(xiàn)對普通拉曼光譜方法很難檢測的蛋白質重要組成成份氨基酸的痕量檢測,以期能夠進一步實現(xiàn)對腫瘤患者血清中蛋白質、氨基酸等生物分子狀況的簡單、快速、高靈敏監(jiān)測,為食管癌在內的腫瘤的早期診斷、治療情況監(jiān)測以及預后分析提供新的思路和方法。方法制備銀納米顆粒溶膠,再將連接有待測物的銀溶膠液滴滴到一片經(jīng)過超疏水處理后的透明石英玻璃片上,然后將玻璃片翻轉,使得銀溶膠液滴懸掛在玻璃片底部,該懸掛的銀溶膠液滴作為SERS的基底,當激光照射到液滴上時,在液體附著力、溶劑的蒸發(fā)以及超疏水凝結效應的共同作用下,引起了液滴中密集的納米顆粒不斷地濃縮,在液滴內部形成納米顆粒間距不斷變化的三維空間,利用這個三維空間形成了能夠對氨基酸等痕量物質檢測的動態(tài)SERS的熱點基底。結果實驗所得的三維動態(tài)基底具有很好的穩(wěn)定性和重復性,以其為基底,通過SERS方法能夠高靈敏地檢測痕量的待測物,并且能夠同時多元地探測不同的氨基酸,對常用的SERS標簽分子羅丹明6G的檢測下限能夠低至0.01fmol,對常規(guī)拉曼方法檢測難度很大的氨基酸這類拉曼截面很低物質的檢測下限能夠低至0.5pmol,實現(xiàn)了對多種氨基酸的快速、高靈敏檢測,如:酪氨酸、半胱氨酸、精氨酸、纈氨酸和苯基丙氨酸等。結論設計了一種簡單且有效的基于動態(tài)基底SERS的快速痕量檢測氨基酸的方法。利用液體附著力及超疏水凝結效應,通過懸掛液滴的方法制備了一種具有三維熱點的銀納米顆粒的動態(tài)SERS基底,實現(xiàn)了對常用的SERS標簽分子羅丹明6G及多種氨基酸的痕量檢測。研究之四老年食管癌患者放療后血清動態(tài)SERS檢測與預后分析目的在利用三維動態(tài)SERS實現(xiàn)了對多種氨基酸快速痕量檢測的基礎上,將這種三維動態(tài)銀溶膠SERS基底,用于對食管癌放射治療后患者血清的高靈敏檢測研究,通過對比分析食管癌放療后復發(fā)或轉移者與放療后恢復良好者及正常人的血清SERS譜的差異,并結合統(tǒng)計學方法對這三組人血清的SERS結果進行分析研究,以此來實現(xiàn)對食管癌放療效果的分析評價,為食管癌患者放療預后評估探索一種新的快速、高靈敏度的評價方法。方法將23例食管癌放療后復發(fā)或轉移者、20例正常人及17例食管癌放療后恢復良好者的血清作為研究對象,以銀溶膠與血清混合液為三維動態(tài)SERS基底,通過SERS方法實現(xiàn)了對這三組人血清的高靈敏檢測研究,對所檢測的血清SERS譜線進行特征峰的歸屬分析,并利用SPSS軟件對這三組人血清的SERS譜進行主成分分析(PCA)的統(tǒng)計學分析研究。結果對這三組人血清SERS譜線的平均曲線進行對比分析后發(fā)現(xiàn),他們血清SERS譜線的平均曲線盡管有著一些相似的部分,但仍然存在著比較明顯的差異。譜線解析結果表明:與正常人及食管癌放療后恢復良好者相比,食管癌放療后復發(fā)或轉移者血清中蛋白質主鏈空間結構受到破壞,有序構象減少,無序構象增多,多肽鏈空間結構發(fā)生了改變,而放療后恢復良好者血清中蛋白質主鏈結構及多肽鏈結構狀態(tài)與正常人比較接近;食管癌放療后復發(fā)或轉移者血清中的酪氨酸、苯基丙氨酸含量要低于食管癌放療后恢復良好者及正常人,而色氨酸要高于食管癌放療后恢復良好者及正常人,天冬氨酸則與食管癌放療后恢復良好者及正常人接近,同時食管癌放療后恢復良好者血清中的酪氨酸、苯基苯胺酸、色氨酸含量介于放療后復發(fā)或轉移者和正常人之間;食管癌放療后復發(fā)或轉移者與正常人相比血清中脂類含量及糖質環(huán)境有很大差異,而食管癌放療后恢復良好者介于兩者之間,與在正常人的較為近似。利用主成分分析方法對這三組人血清SERS譜的統(tǒng)計學分析結果表明:該統(tǒng)計方法能夠較準確有效地將放療后復發(fā)或轉移者與放療后恢復良好者及正常人區(qū)分開,該方法的檢驗靈敏度為95.7%,特異性為91.9%,總檢驗正確率為93.3%。結論食管癌放療后復發(fā)或轉移者血清中的部分組成,如:蛋白質、氨基酸、脂類及糖質環(huán)境與正常人及食管癌放療后恢復良好者有著明顯的差別,而食管癌放療后恢復良好者與正常人比較相近。利用主成分分析方法能夠較準確有效地將放療后復發(fā)或轉移者與放療后恢復良好者及正常人區(qū)分開,該統(tǒng)計分析方法的正確率較高,檢驗效果較好。利用基于動態(tài)基底的表面增強拉曼方法對食管癌患者的血清進行檢測研究,并利用主成分分析方法對血清的SERS數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析,有望為食管癌患者放療預后評估提供一種新的、快速、高靈敏度的分析方法。
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【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.1

【參考文獻】

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