本文選題：肝細(xì)胞癌　切入點(diǎn)：炎癥　出處：《中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景與目的炎癥和惡性腫瘤的關(guān)系一直以來是長(zhǎng)期爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。近年來基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究的增加使得這一聯(lián)系越來越受到重視。研究表明長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)的刺激可以誘導(dǎo)多種惡性腫瘤的發(fā)生,并且增加了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是炎癥相關(guān)惡性腫瘤的典型代表。本研究的目的主要是比較系統(tǒng)炎癥、局部肝臟炎癥相關(guān)標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)經(jīng)根治性切除術(shù)后乙肝相關(guān)HCC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響,建立新型的炎癥基礎(chǔ)上術(shù)后預(yù)后評(píng)分模型;通過文獻(xiàn)薈萃分析方法,系統(tǒng)收集整合相關(guān)數(shù)據(jù),評(píng)價(jià)系統(tǒng)炎癥指標(biāo)對(duì)HCC的預(yù)后價(jià)值;并分析腫瘤微環(huán)境中炎癥免疫細(xì)胞的分布密度與臨床病理因素、微血管密度及腫瘤增殖指數(shù)的相關(guān)性,探討其對(duì)HCC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法1.收集2004年1月1日至2010年12月31日我院401例首次接受外科根治性切除術(shù)后的乙肝相關(guān)HCC患者,通過Kaplan-Meier單因素生存分析方法分析各臨床病理特征、系統(tǒng)炎癥指標(biāo)(NLR, PLR, PNI)、肝臟炎癥指標(biāo)(APRI、GGT/ALT)對(duì)預(yù)測(cè)HCC患者遠(yuǎn)期結(jié)局的價(jià)值,將單因素分析有意義的變量納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素回歸分析,以進(jìn)一步明確影響HCC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。基于多因素分析結(jié)果,將有意義的炎癥變量進(jìn)行組合構(gòu)建新的預(yù)后評(píng)分模型。通過ROC曲線分析方法,比較術(shù)前炎癥基礎(chǔ)上預(yù)后評(píng)分模型與第7版AJCC的TNM分期方法對(duì)肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后價(jià)值。2. 以PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的英文文獻(xiàn)作為檢索的主要來源,檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫建立至2015年12月31日,按照擬定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),篩選符合系統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究。采用Meta分析方法評(píng)估包括NLR、PLR、PNI在內(nèi)的系統(tǒng)炎癥指標(biāo)對(duì)HCC的預(yù)后意義。數(shù)據(jù)分析軟件采用STATA 12.0。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Cochran's Q檢驗(yàn)法,根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選擇模型進(jìn)行相應(yīng)的效應(yīng)量合并,最終將合并分析所得出的HR/OR值及其95%CI作為效應(yīng)分析的統(tǒng)計(jì)量。3.利用組織芯片技術(shù)和免疫組化方法檢測(cè)234例HCC患者經(jīng)根治性手術(shù)切除的腫瘤組織內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞、CD15+中性粒細(xì)胞以及CD68+巨噬細(xì)胞的分布密度,分析其與臨床病理參數(shù)、微血管密度(MVD)、腫瘤增殖程度(Ki-67)的相關(guān)性。通過Kaplan-Meier單因素生存分析和COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型,比較瘤內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞、CD15+中性粒細(xì)胞、CD68’巨噬細(xì)胞密度高低對(duì)HCC患者OS和DFS的影響。結(jié)果1.多因素分析結(jié)果顯示在本研究病例人群中術(shù)前AFP水平(P=0.009)、ALT水平(P=0.001)、腫瘤組織分化程度(P=0.030)、腫瘤組織最大直徑(P=0.001)、TNM分期(P=0.000)、PNI (P=0.047)及GGT/ALT水平(P=0.005)是影響OS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。高水平GGT/ALT組死亡風(fēng)險(xiǎn)是低水平組的1.629倍(1.159-2.289)。高水平PNI組死亡風(fēng)險(xiǎn)僅是低水平組的0.732倍(0.538-0.996)。基于術(shù)前PNI和GGT/ALT這兩項(xiàng)有意義的炎癥指標(biāo)我們構(gòu)建了一種新的預(yù)后評(píng)分模型。將術(shù)前PNI值≤48.50、GGT/ALT ≥1.52分別記為1分,反之PNI48.50和GGT/ALT1.52則分別記為0分。因此將本研究人群劃分為3組(評(píng)分為0分,1分以及2分),三組的中位總生存時(shí)間分別為111.8、86.6、47.0月(P=0.000)。根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果顯示炎癥基礎(chǔ)上術(shù)后預(yù)后評(píng)分模型的曲線下面積為0.659大于TNM分期(0.600),盡管差異并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1036)。2.來自27篇文獻(xiàn)的6008例、6篇文獻(xiàn)的1215例、4篇文獻(xiàn)的926例HCC患者分別用于分析NLR、PLR、PNI與HCC患者的預(yù)后相關(guān)性。合并結(jié)果顯示對(duì)于總體HCC人群而言,高水平NLR是影響其不良預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[OS(合并HR=1.61,95% CI:1.36-1.91,P0.001)和DFS(合并HR=2.16,95% CI:1.73-2.71, P0.001)]。高水平PLR也與HCC患者較短的OS明顯相關(guān)(HR=1.55,95% CI:1.06-2.29, P=0.025),但與DFS無相關(guān)性(P=0.222)。低水平PNI是HCC患者的不良預(yù)后標(biāo)志物包括OS(合并HR=2.12,95%CI:1.67-2.7, P0.001)及DFS(合并HR=1.69,95%CI:1.02-2.8, P=0.043)。3.瘤內(nèi)CD15+中性粒細(xì)胞密度及瘤內(nèi)CD68+巨噬細(xì)胞密度是影響肝細(xì)胞癌患者DFS和OS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。而CD8+T淋巴細(xì)胞對(duì)HCC患者預(yù)后無明顯影響。瘤內(nèi)CD15+中性粒細(xì)胞高密度組患者,其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是低密度組的1.639倍(95%CI:1.207-2.226; P=0.002)和1.987倍(95%CI:1.459-2.705; P=0.000)。CD68’巨噬細(xì)胞高密度組患者,其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別僅是低密度組的0.520倍(95%CI:0.380-0.712;P=0.000)和0.468倍(95%CI:0.342-0.639;P=0.000)。此外,瘤內(nèi)CD15+中性粒細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞分布密度與微血管密度具有明顯相關(guān)性,而與腫瘤增殖指數(shù)無相關(guān)性。結(jié)論1.本研究初步證明了系統(tǒng)炎癥指標(biāo)PNI和肝臟炎癥指標(biāo)GGT/ALT是影響初始接受根治術(shù)的乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌患者OS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。建立于PNI和GGT/ALT基礎(chǔ)上的新型炎癥相關(guān)術(shù)后預(yù)后評(píng)分模型是一個(gè)簡(jiǎn)便、可行、低成本以及術(shù)前可進(jìn)行評(píng)估的預(yù)后標(biāo)志物。2.高水平NLR、低水平PNI是HCC患者潛在的不良預(yù)后標(biāo)志物。高水平PLR與HCC患者較差的OS具有明顯相關(guān)的相關(guān)性,但與DFS無明顯關(guān)系,有待于未來大規(guī)模研究進(jìn)一步確認(rèn)。檢測(cè)治療前系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物的水平對(duì)判斷肝細(xì)胞癌患者的臨床預(yù)后具有一定的意義。3.腫瘤微環(huán)境內(nèi)CD15+中性粒細(xì)胞分布密度高及CD68+巨噬細(xì)胞分布密度低是肝細(xì)胞癌患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素。改變腫瘤微環(huán)境中炎癥免疫細(xì)胞的分布狀態(tài)可能未來腫瘤免疫治療的方向之一。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 梅楠;;肝細(xì)胞癌患者血清假尿甙的測(cè)定意義[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(腫瘤學(xué)分冊(cè));1989年03期

2 白樹云,白麗萍;肝細(xì)胞癌患者血小板參數(shù)變化的探討[J];天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2000年04期

3 張春平;中歐肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后特征與存活率[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊(cè));2003年03期

4 韋義萍,馬韻,鄧卓霖;肝細(xì)胞癌患者的谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶基因缺失的研究[J];腫瘤;2003年06期

5 張春平;非酒精性脂肪性肝病可能是美國(guó)肝細(xì)胞癌患者中一種常見的潛在性肝病[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊(cè));2003年10期

6 趙遴;張萍;王曉露;;肝細(xì)胞癌患者血漿凝血指標(biāo)及血漿蛋白檢測(cè)分析[J];中原醫(yī)刊;2006年16期

7 周立;芮靜安;王少斌;陳曙光;曲強(qiáng);遲天毅;魏學(xué);韓凱;張寧;趙海濤;;男性肝細(xì)胞癌患者的臨床病理特點(diǎn)及影響因素[J];中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志;2007年01期

8 侯振江;王秀文;張麗華;周秀艷;戴殿祿;閆金輝;;肝細(xì)胞癌患者血清瘦素表達(dá)及其臨床意義[J];中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志;2007年05期

9 秦鍇;荊強(qiáng);曾勇;;精氨酸對(duì)肝細(xì)胞癌患者免疫功能影響的臨床研究[J];華西醫(yī)學(xué);2008年02期

10 葉伯根;耿小平;;術(shù)前經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療不利于可切除肝細(xì)胞癌患者預(yù)后[J];肝膽外科雜志;2008年04期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 張佳林;周軼;李曉航;張城碩;李樂;康鐵利;;肝移植術(shù)前擇期肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對(duì)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[A];2013中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編[C];2013年

2 黃智銘;楊旭;周為中;韓清錫;陳民新;袁世珍;朱兆華;黃志明;;肝細(xì)胞癌患者介入治療后周圍血罕見癌細(xì)胞的監(jiān)測(cè)[A];2005年浙江省消化系疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2005年

3 黃智銘;楊旭;周為中;韓清錫;陳民新;袁世珍;朱兆華;黃志明;;肝細(xì)胞癌患者介入治療后周圍血罕見癌細(xì)胞的監(jiān)測(cè)[A];2005年浙江省內(nèi)科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2005年

4 李國(guó)平;王連穩(wěn);;肝癌患者外周血單個(gè)核細(xì)胞膜表面Fas配體表達(dá)及意義[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編[C];2008年

5 徐長(zhǎng)風(fēng);胡愛榮;胡耀仁;周文紅;郭俊明;;聯(lián)合免疫磁珠與逆轉(zhuǎn)聚合酶聯(lián)反應(yīng)在肝細(xì)胞癌患者外周血癌細(xì)胞檢測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值[A];傳染病診治高峰論壇暨2007年浙江省感染病學(xué)、肝病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2007年

6 劉耀煌;方志軍;方向明;朱慧星;方金峰;徐如意;周虹;;肝細(xì)胞癌患者血清VEGF和NO含量測(cè)定及其臨床意義[A];湖北省暨武漢市微生物學(xué)會(huì)分析微生物專業(yè)委員會(huì)第十屆第五次學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

7 熊奇如;周威;;肝細(xì)胞癌患者血清中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)的Meta分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十六次全國(guó)病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

8 宋衛(wèi)青;劉豐海;原江水;陳華波;;原發(fā)性肝癌患者Fas的檢測(cè)及其意義[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編[C];2008年

9 耿鑫;李悅國(guó);張維銘;;肝細(xì)胞癌患者血清蛋白質(zhì)指紋圖譜檢測(cè)及其臨床意義[A];第四屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

10 孫惠川;;肝細(xì)胞癌患者術(shù)后輔助干擾素治療預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十六次全國(guó)病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前1條

1 陳國(guó)東;激酶抑制藥物延長(zhǎng)晚期肝細(xì)胞癌患者生存期47.3%[N];醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前5條

1 張婷婷;炎癥相關(guān)標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后價(jià)值的研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2016年

2 李冰;肝細(xì)胞癌患者血清腫瘤標(biāo)志物組合的診斷價(jià)值及針對(duì)GPC3腫瘤抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)的研究[D];首都醫(yī)科大學(xué);2013年

3 楊磊;應(yīng)用分泌蛋白質(zhì)組技術(shù)研究肝細(xì)胞癌患者血液蛋白標(biāo)志物[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

4 王軼;肝細(xì)胞癌患者外周血及癌組織中CD4~+Foxp3~+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞增多的相關(guān)機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

5 楊曉波;肝細(xì)胞癌患者細(xì)胞免疫功能研究與肝臟少見占位的診斷和鑒別診斷[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張勇;肝細(xì)胞癌患者PD-1、GTLA-4表達(dá)及其臨床意義的研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

2 汪中海;COX-2表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的meta分析[D];南華大學(xué);2015年

3 謝旭;術(shù)中輸血對(duì)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后影響的臨床研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

4 張飛飛;輔助T細(xì)胞17與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的關(guān)系[D];首都醫(yī)科大學(xué);2016年

5 王麗穎;中期/進(jìn)展期肝細(xì)胞癌肝切除術(shù)后預(yù)后的相關(guān)因素分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

6 楊波;肝細(xì)胞癌患者癌組織及血清中β-葡萄糖醛酸酶的測(cè)定及臨床意義研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2002年

7 周成;影響肝細(xì)胞癌患者術(shù)后長(zhǎng)期生存的相關(guān)因素分析[D];蘇州大學(xué);2013年

8 邢晶;胸腺素β4對(duì)體外培養(yǎng)的正常人肝細(xì)胞增殖的影響及肝細(xì)胞癌患者血清胸腺素β4檢測(cè)[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

9 張偉;DCR3檢測(cè)在肝細(xì)胞癌患者中的臨床意義[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2011年

10 余陳貴;肝細(xì)胞癌患者外周血單個(gè)核細(xì)胞caveolin-1mRNA的表達(dá)升高及其意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

，

本文編號(hào)：1603695