本文選題：肝細胞癌　切入點：炎癥　出處：《中國人民解放軍醫(yī)學院》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景與目的炎癥和惡性腫瘤的關(guān)系一直以來是長期爭論的焦點。近年來基礎(chǔ)實驗和流行病學研究的增加使得這一聯(lián)系越來越受到重視。研究表明長期炎癥反應的刺激可以誘導多種惡性腫瘤的發(fā)生,并且增加了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是炎癥相關(guān)惡性腫瘤的典型代表。本研究的目的主要是比較系統(tǒng)炎癥、局部肝臟炎癥相關(guān)標志物對預測經(jīng)根治性切除術(shù)后乙肝相關(guān)HCC患者遠期預后的影響,建立新型的炎癥基礎(chǔ)上術(shù)后預后評分模型;通過文獻薈萃分析方法,系統(tǒng)收集整合相關(guān)數(shù)據(jù),評價系統(tǒng)炎癥指標對HCC的預后價值;并分析腫瘤微環(huán)境中炎癥免疫細胞的分布密度與臨床病理因素、微血管密度及腫瘤增殖指數(shù)的相關(guān)性,探討其對HCC患者復發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡風險的預測價值。方法1.收集2004年1月1日至2010年12月31日我院401例首次接受外科根治性切除術(shù)后的乙肝相關(guān)HCC患者,通過Kaplan-Meier單因素生存分析方法分析各臨床病理特征、系統(tǒng)炎癥指標(NLR, PLR, PNI)、肝臟炎癥指標(APRI、GGT/ALT)對預測HCC患者遠期結(jié)局的價值,將單因素分析有意義的變量納入COX比例風險模型進行多因素回歸分析,以進一步明確影響HCC患者的獨立預后因素�；诙嘁蛩胤治鼋Y(jié)果,將有意義的炎癥變量進行組合構(gòu)建新的預后評分模型。通過ROC曲線分析方法,比較術(shù)前炎癥基礎(chǔ)上預后評分模型與第7版AJCC的TNM分期方法對肝細胞癌患者的預后價值。2. 以PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的英文文獻作為檢索的主要來源,檢索時限為數(shù)據(jù)庫建立至2015年12月31日,按照擬定的納入和排除標準,篩選符合系統(tǒng)評價標準的研究。采用Meta分析方法評估包括NLR、PLR、PNI在內(nèi)的系統(tǒng)炎癥指標對HCC的預后意義。數(shù)據(jù)分析軟件采用STATA 12.0。異質(zhì)性檢驗采用Cochran's Q檢驗法,根據(jù)檢驗結(jié)果選擇模型進行相應的效應量合并,最終將合并分析所得出的HR/OR值及其95%CI作為效應分析的統(tǒng)計量。3.利用組織芯片技術(shù)和免疫組化方法檢測234例HCC患者經(jīng)根治性手術(shù)切除的腫瘤組織內(nèi)CD8+T淋巴細胞、CD15+中性粒細胞以及CD68+巨噬細胞的分布密度,分析其與臨床病理參數(shù)、微血管密度(MVD)、腫瘤增殖程度(Ki-67)的相關(guān)性。通過Kaplan-Meier單因素生存分析和COX比例風險模型,比較瘤內(nèi)CD8+T淋巴細胞、CD15+中性粒細胞、CD68’巨噬細胞密度高低對HCC患者OS和DFS的影響。結(jié)果1.多因素分析結(jié)果顯示在本研究病例人群中術(shù)前AFP水平(P=0.009)、ALT水平(P=0.001)、腫瘤組織分化程度(P=0.030)、腫瘤組織最大直徑(P=0.001)、TNM分期(P=0.000)、PNI (P=0.047)及GGT/ALT水平(P=0.005)是影響OS的獨立風險因素。高水平GGT/ALT組死亡風險是低水平組的1.629倍(1.159-2.289)。高水平PNI組死亡風險僅是低水平組的0.732倍(0.538-0.996)�；谛g(shù)前PNI和GGT/ALT這兩項有意義的炎癥指標我們構(gòu)建了一種新的預后評分模型。將術(shù)前PNI值≤48.50、GGT/ALT ≥1.52分別記為1分,反之PNI48.50和GGT/ALT1.52則分別記為0分。因此將本研究人群劃分為3組(評分為0分,1分以及2分),三組的中位總生存時間分別為111.8、86.6、47.0月(P=0.000)。根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果顯示炎癥基礎(chǔ)上術(shù)后預后評分模型的曲線下面積為0.659大于TNM分期(0.600),盡管差異并無顯著統(tǒng)計學意義(P=0.1036)。2.來自27篇文獻的6008例、6篇文獻的1215例、4篇文獻的926例HCC患者分別用于分析NLR、PLR、PNI與HCC患者的預后相關(guān)性。合并結(jié)果顯示對于總體HCC人群而言,高水平NLR是影響其不良預后的獨立風險因素[OS(合并HR=1.61,95% CI:1.36-1.91,P0.001)和DFS(合并HR=2.16,95% CI:1.73-2.71, P0.001)]。高水平PLR也與HCC患者較短的OS明顯相關(guān)(HR=1.55,95% CI:1.06-2.29, P=0.025),但與DFS無相關(guān)性(P=0.222)。低水平PNI是HCC患者的不良預后標志物包括OS(合并HR=2.12,95%CI:1.67-2.7, P0.001)及DFS(合并HR=1.69,95%CI:1.02-2.8, P=0.043)。3.瘤內(nèi)CD15+中性粒細胞密度及瘤內(nèi)CD68+巨噬細胞密度是影響肝細胞癌患者DFS和OS的獨立風險因素。而CD8+T淋巴細胞對HCC患者預后無明顯影響。瘤內(nèi)CD15+中性粒細胞高密度組患者,其復發(fā)轉(zhuǎn)移風險和死亡風險分別是低密度組的1.639倍(95%CI:1.207-2.226; P=0.002)和1.987倍(95%CI:1.459-2.705; P=0.000)。CD68’巨噬細胞高密度組患者,其復發(fā)轉(zhuǎn)移風險和死亡風險分別僅是低密度組的0.520倍(95%CI:0.380-0.712;P=0.000)和0.468倍(95%CI:0.342-0.639;P=0.000)。此外,瘤內(nèi)CD15+中性粒細胞和CD68+巨噬細胞分布密度與微血管密度具有明顯相關(guān)性,而與腫瘤增殖指數(shù)無相關(guān)性。結(jié)論1.本研究初步證明了系統(tǒng)炎癥指標PNI和肝臟炎癥指標GGT/ALT是影響初始接受根治術(shù)的乙肝相關(guān)肝細胞癌患者OS的獨立風險因素。建立于PNI和GGT/ALT基礎(chǔ)上的新型炎癥相關(guān)術(shù)后預后評分模型是一個簡便、可行、低成本以及術(shù)前可進行評估的預后標志物。2.高水平NLR、低水平PNI是HCC患者潛在的不良預后標志物。高水平PLR與HCC患者較差的OS具有明顯相關(guān)的相關(guān)性,但與DFS無明顯關(guān)系,有待于未來大規(guī)模研究進一步確認。檢測治療前系統(tǒng)炎癥標志物的水平對判斷肝細胞癌患者的臨床預后具有一定的意義。3.腫瘤微環(huán)境內(nèi)CD15+中性粒細胞分布密度高及CD68+巨噬細胞分布密度低是肝細胞癌患者的獨立預后不良因素。改變腫瘤微環(huán)境中炎癥免疫細胞的分布狀態(tài)可能未來腫瘤免疫治療的方向之一。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 梅楠;;肝細胞癌患者血清假尿甙的測定意義[J];國外醫(yī)學(腫瘤學分冊);1989年03期

2 白樹云,白麗萍;肝細胞癌患者血小板參數(shù)變化的探討[J];天津醫(yī)科大學學報;2000年04期

3 張春平;中歐肝細胞癌患者的預后特征與存活率[J];國外醫(yī)學(內(nèi)科學分冊);2003年03期

4 韋義萍,馬韻,鄧卓霖;肝細胞癌患者的谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶基因缺失的研究[J];腫瘤;2003年06期

5 張春平;非酒精性脂肪性肝病可能是美國肝細胞癌患者中一種常見的潛在性肝病[J];國外醫(yī)學(內(nèi)科學分冊);2003年10期

6 趙遴;張萍;王曉露;;肝細胞癌患者血漿凝血指標及血漿蛋白檢測分析[J];中原醫(yī)刊;2006年16期

7 周立;芮靜安;王少斌;陳曙光;曲強;遲天毅;魏學;韓凱;張寧;趙海濤;;男性肝細胞癌患者的臨床病理特點及影響因素[J];中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志;2007年01期

8 侯振江;王秀文;張麗華;周秀艷;戴殿祿;閆金輝;;肝細胞癌患者血清瘦素表達及其臨床意義[J];中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志;2007年05期

9 秦鍇;荊強;曾勇;;精氨酸對肝細胞癌患者免疫功能影響的臨床研究[J];華西醫(yī)學;2008年02期

10 葉伯根;耿小平;;術(shù)前經(jīng)肝動脈栓塞化療不利于可切除肝細胞癌患者預后[J];肝膽外科雜志;2008年04期

相關(guān)會議論文 前10條

1 張佳林;周軼;李曉航;張城碩;李樂;康鐵利;;肝移植術(shù)前擇期肝動脈化療栓塞術(shù)對肝細胞癌患者預后影響的系統(tǒng)評價[A];2013中國器官移植大會論文匯編[C];2013年

2 黃智銘;楊旭;周為中;韓清錫;陳民新;袁世珍;朱兆華;黃志明;;肝細胞癌患者介入治療后周圍血罕見癌細胞的監(jiān)測[A];2005年浙江省消化系疾病學術(shù)會議論文匯編[C];2005年

3 黃智銘;楊旭;周為中;韓清錫;陳民新;袁世珍;朱兆華;黃志明;;肝細胞癌患者介入治療后周圍血罕見癌細胞的監(jiān)測[A];2005年浙江省內(nèi)科學學術(shù)年會論文匯編[C];2005年

4 李國平;王連穩(wěn);;肝癌患者外周血單個核細胞膜表面Fas配體表達及意義[A];中華醫(yī)學會第七次全國檢驗醫(yī)學學術(shù)會議資料匯編[C];2008年

5 徐長風;胡愛榮;胡耀仁;周文紅;郭俊明;;聯(lián)合免疫磁珠與逆轉(zhuǎn)聚合酶聯(lián)反應在肝細胞癌患者外周血癌細胞檢測中的應用價值[A];傳染病診治高峰論壇暨2007年浙江省感染病學、肝病學學術(shù)年會論文匯編[C];2007年

6 劉耀煌;方志軍;方向明;朱慧星;方金峰;徐如意;周虹;;肝細胞癌患者血清VEGF和NO含量測定及其臨床意義[A];湖北省暨武漢市微生物學會分析微生物專業(yè)委員會第十屆第五次學術(shù)會議論文匯編[C];2008年

7 熊奇如;周威;;肝細胞癌患者血清中血管內(nèi)皮細胞生長因子表達的Meta分析[A];中華醫(yī)學會第十六次全國病毒性肝炎及肝病學術(shù)會議論文匯編[C];2013年

8 宋衛(wèi)青;劉豐海;原江水;陳華波;;原發(fā)性肝癌患者Fas的檢測及其意義[A];中華醫(yī)學會第七次全國檢驗醫(yī)學學術(shù)會議資料匯編[C];2008年

9 耿鑫;李悅國;張維銘;;肝細胞癌患者血清蛋白質(zhì)指紋圖譜檢測及其臨床意義[A];第四屆中國腫瘤學術(shù)大會暨第五屆海峽兩岸腫瘤學術(shù)會議論文集[C];2006年

10 孫惠川;;肝細胞癌患者術(shù)后輔助干擾素治療預防肝癌復發(fā)的研究[A];中華醫(yī)學會第十六次全國病毒性肝炎及肝病學術(shù)會議論文匯編[C];2013年

相關(guān)重要報紙文章 前1條

1 陳國東;激酶抑制藥物延長晚期肝細胞癌患者生存期47.3%[N];醫(yī)藥導報;2008年

相關(guān)博士學位論文 前5條

1 張婷婷;炎癥相關(guān)標志物對預測肝細胞癌患者預后價值的研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學院;2016年

2 李冰;肝細胞癌患者血清腫瘤標志物組合的診斷價值及針對GPC3腫瘤抗原特異性T細胞反應的研究[D];首都醫(yī)科大學;2013年

3 楊磊;應用分泌蛋白質(zhì)組技術(shù)研究肝細胞癌患者血液蛋白標志物[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2013年

4 王軼;肝細胞癌患者外周血及癌組織中CD4~+Foxp3~+調(diào)節(jié)性T淋巴細胞增多的相關(guān)機制研究[D];復旦大學;2013年

5 楊曉波;肝細胞癌患者細胞免疫功能研究與肝臟少見占位的診斷和鑒別診斷[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2013年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 張勇;肝細胞癌患者PD-1、GTLA-4表達及其臨床意義的研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學院;2015年

2 汪中海;COX-2表達與肝細胞癌患者預后的meta分析[D];南華大學;2015年

3 謝旭;術(shù)中輸血對肝細胞癌患者預后影響的臨床研究[D];大連醫(yī)科大學;2015年

4 張飛飛;輔助T細胞17與肝細胞癌患者預后的關(guān)系[D];首都醫(yī)科大學;2016年

5 王麗穎;中期/進展期肝細胞癌肝切除術(shù)后預后的相關(guān)因素分析[D];福建醫(yī)科大學;2015年

6 楊波;肝細胞癌患者癌組織及血清中β-葡萄糖醛酸酶的測定及臨床意義研究[D];中國醫(yī)科大學;2002年

7 周成;影響肝細胞癌患者術(shù)后長期生存的相關(guān)因素分析[D];蘇州大學;2013年

8 邢晶;胸腺素β4對體外培養(yǎng)的正常人肝細胞增殖的影響及肝細胞癌患者血清胸腺素β4檢測[D];天津醫(yī)科大學;2012年

9 張偉;DCR3檢測在肝細胞癌患者中的臨床意義[D];桂林醫(yī)學院;2011年

10 余陳貴;肝細胞癌患者外周血單個核細胞caveolin-1mRNA的表達升高及其意義[D];福建醫(yī)科大學;2014年

，

本文編號：1603695