本文選題：異常隱窩病灶　切入點：結(jié)直腸息肉　出處：《第二軍醫(yī)大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景:結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年增長;而異常隱窩病灶(aberrant crypt foci,ACF)及腺瘤樣息肉被認為是結(jié)直腸癌的癌前病變。對ACF及腺瘤的化學預防研究越來越多,特別是COX-2抑制劑方面,而較多的回顧性研究顯示二甲雙胍對結(jié)直腸癌有一定的預防作用。本文通過動物實驗和臨床研究,對二甲雙胍預防ACF及腺瘤樣息肉進行前瞻性的對照研究。第一部分二甲雙胍對小鼠結(jié)直腸異常隱窩病灶的預防作用目的:探討二甲雙胍對氧化偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)誘導的小鼠結(jié)直腸異常隱窩病灶(ACF)的預防作用,并與塞來昔布進行比較。方法:60只6周齡BALB/c雌性小鼠隨機分為對照組、二甲雙胍組、塞來昔布組3組,適應1周后分別予腹腔注射AOM(10mg/kg),每周1次,連續(xù)2周;同時對照組、二甲雙胍組、塞來昔布組小鼠分別予生理鹽水(0.5ml/只)、二甲雙胍250mg/kg/d、塞來昔布20mg/kg/d灌胃處理。每周監(jiān)測小鼠體重變化。6周后處死小鼠并分離結(jié)直腸組織,美藍染色后計數(shù)每只小鼠結(jié)直腸ACF和畸變隱窩(aberrant crypt,AC)的個數(shù)。應用PCNA免疫組化染色及TUNEL染色法檢測病變組織的增殖及凋亡的情況;另外,檢測小鼠空腹血糖、空腹胰島素以評估小鼠胰島素抵抗的狀態(tài)。結(jié)果:3組小鼠體重隨周齡增加均呈現(xiàn)增長趨勢,藥物干預后3組小鼠體重均無顯著差異(P0.05)。對照組小鼠結(jié)直腸ACF及AC數(shù)量分別為9.25±0.78、27.45±2.56;二甲雙胍組小鼠ACF及AC數(shù)量分別為3.75±0.46、8.54±0.68;塞來昔布組小鼠ACF及AC數(shù)量分別為5.46±0.78、14.23±1.52。與對照組相比,二甲雙胍組、塞來昔布組小鼠ACF及AC均顯著減少(P0.05);而二甲雙胍組又顯著少于塞來昔布組(P0.05)。二甲雙胍組和塞來昔布組的增殖指數(shù)(PI)分別為26.20±1.38和36.40±2.24,明顯低于對照組的55.20±2.15(P0.05),且二甲雙胍組低于塞來昔布組(P0.05);二甲雙胍組和塞來昔布組的凋亡指數(shù)(AI)為7.80±1.14和7.20±1.25,明顯高于對照組5.30±1.45(P0.05);另外,二甲雙胍組、塞來昔布組、對照組的小鼠空腹血糖及胰島素抵抗指數(shù)均無明顯差異(P0.05)。結(jié)論:二甲雙胍、塞來昔布可明顯抑制acf形成;其機制可能與抑制細胞增殖及促進細胞凋亡有關(guān);而且,二甲雙胍的作用優(yōu)于塞來昔布。第二部分二甲雙胍對小鼠結(jié)直腸息肉的預防作用目的:評價二甲雙胍對氧化偶氮甲烷(aom)誘導的小鼠結(jié)直腸息肉的預防作用,并與塞來昔布進行比較。方法:75只6周齡balb/c雌性小鼠隨機分為對照組、二甲雙胍組、塞來昔布組3組,適應1周后分別予腹腔注射aom(10mg/kg),每周1次,連續(xù)6周;同時對照組予生理鹽水(0.5ml/只)灌胃處理;二甲雙胍組、塞來昔布組分別予二甲雙胍250mg/kg/d、塞來昔布20mg/kg/d灌胃處理。30周后取出小鼠結(jié)直腸記錄小鼠結(jié)直腸有無息肉發(fā)生及發(fā)生數(shù)目、大小,通過pcna免疫組化染色及tunel染色檢測息肉組織的增殖及凋亡的情況;另外,檢測小鼠胰島素的抵抗狀態(tài)以評估二甲雙胍的間接作用。結(jié)果:二甲雙胍組小鼠息肉數(shù)量為1.82±0.86個,塞來昔布組小鼠息肉數(shù)量為3.00±0.93個,均較對照組的4.43±1.02個少(p0.05);而二甲雙胍組息肉大小為1.72±0.53mm,塞來昔布組息肉大小為2.08±0.84mm,也均比對照組的2.48±0.76mm小(p0.05);相較于塞來昔布組,二甲雙胍組可更加顯著地減少aom誘導的息肉的數(shù)量(p0.05),但兩組間息肉大小并沒有顯著差異(p0.05);對照組增殖指數(shù)(pi)為68.35±5.23,高于二甲雙胍組和塞來昔布組的36.89±3.76和45.78±5.12(p0.05),且二甲雙胍組顯著低于塞來昔布組(p0.05);對照組凋亡指數(shù)(ai)為3.75±1.17,低于二甲雙胍組和塞來昔布組組的6.45±1.35和5.95±1.43(p0.05);另外,經(jīng)二甲雙胍、塞來昔布治療后的小鼠胰島素抵抗指數(shù)與對照組相比未出現(xiàn)明顯的改變(p0.05)。結(jié)論:二甲雙胍、塞來昔布均對aom誘導的小鼠結(jié)直腸息肉具有預防作用,且二甲雙胍的預防作用更顯著,預防效果更穩(wěn)定。第三部分二甲雙胍對于非糖尿病患者異常隱窩病灶抑制作用的研究目的:探討二甲雙胍對異常隱窩病灶的作用及其可能機制,并與塞來昔布進行比較。方法:將2015年4月至2015年11月在我院消化內(nèi)鏡中心檢查的105例非糖尿病的異常隱窩病灶患者隨機平均分成三組,二甲雙胍組口服二甲雙胍500mg bid,塞來昔布組口服塞來昔布200mg bid,對照組不服用二甲雙胍及塞來昔布治療。在治療前及治療后3個月分別在腸鏡下檢測各組直腸異常隱窩病灶的個數(shù),并予檢測正常直腸粘膜的腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monnophophate activated protein kinase,AMPK)、哺乳動物雷帕霉素靶向蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)的RNA表達水平及應用增殖細胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen,PCNA)免疫組化檢測其增殖情況;另外在治療前、后監(jiān)測患者的體重、身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、血中的空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯水平。結(jié)果:二甲雙胍組、塞來昔布組的ACF分別從治療前7.43±5.31、7.94±5.85減少至4.72±4.09、5.46±4.02,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。而對照組的ACF個數(shù)在治療前后無明顯差異(P0.05)。相對于塞來昔布組,二甲雙胍組對于ACF的抑制作用更明顯(P0.05)。對照組的增殖指數(shù)(Proliferation index,PI)在治療前后均無明顯改變,而二甲雙胍組、塞來昔布組的增殖指數(shù)在治療后均有下降,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。二甲雙胍組相對于對照組、塞來昔布組,能夠提高AMPK的RNA表達水平,降低mTOR的RNA表達水平(P0.05)。另外,三組在體重、BMI、血中的空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯水平均無明顯差異(P0.05)。結(jié)論:二甲雙胍對于非糖尿病患者的直腸異常隱窩病灶具有抑制作用,其機制可能與AMPK-mTOR信號通路有關(guān),且二甲雙胍的作用明顯優(yōu)于塞來昔布。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.34

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 蔡文君;張晶;海爾尼沙;;二胛雙胍治療非酒精性脂肪肝病的療效觀察[J];兵團醫(yī)學;2008年01期

2 成杰;蔡明江;賈永莉;尹照華;;二甲雙胍的應用現(xiàn)狀調(diào)查[J];實用糖尿病雜志;2005年06期

3 潘明政;;二甲雙胍傷腎嗎[J];醫(yī)藥與保健;2008年11期

4 衡先培;;二甲雙胍的臨床應用[J];中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥;2006年02期

5 H.Mehnert,邵丙揚;二甲雙胍在糖尿病治療中的地位[J];The Chinese-German Journal of Clinical Oncology;1999年02期

6 王煜;;二甲雙胍的臨床應用療效評析[J];藥品評價;2012年10期

7 伍曉玲,梁常禧,羅碧云;諾和靈與甲雙胍強化治療2型糖尿病22例效果觀察及護理[J];右江民族醫(yī)學院學報;2002年04期

8 陳凌;二甲雙胍的臨床應用體會[J];山東醫(yī)藥;1994年06期

9 趙紅玲;張雪坤;;二甲雙胍的降糖外作用研究進展[J];醫(yī)學理論與實踐;2011年16期

10 ;古老的藥物 嶄新的應用[J];科技傳播;2011年17期

相關(guān)會議論文 前10條

1 侯沃霖;張丹丹;劉芳;陸蔚;殷峻;李鳴;盧逢娣;包玉倩;賈偉平;;二甲雙胍可降低女性2型糖尿病患者的血清CA125水平[A];中華醫(yī)學會第十二次全國內(nèi)分泌學學術(shù)會議論文匯編[C];2013年

2 朱云云;馮怡;沈嵐;王彬;阮克峰;從文娟;;二甲雙胍預防2型糖尿病的尿液代謝組學研究[A];2012年中國藥學大會暨第十二屆中國藥師周論文集[C];2012年

3 安慧杰;魏蕊;楊進;王廣;洪天配;;二甲雙胍促進血管內(nèi)皮一氧化氮合酶復偶聯(lián)的作用及其機制[A];中華醫(yī)學會第十二次全國內(nèi)分泌學學術(shù)會議論文匯編[C];2013年

4 杜云波;趙英萍;;二甲雙胍致糖尿病乳酸性酸中毒12例的臨床分析[A];中國病理生理學會危重病醫(yī)學專業(yè)委員會第八屆全國大會暨中華呼吸病學會呼吸生理和重癥監(jiān)護學組年會論文集[C];2008年

5 郭力;李顯筑;王梅;;二甲雙胍對糖尿病患者心血管危險因素的影響及其機理探討[A];中華醫(yī)學會第六次全國內(nèi)分泌學術(shù)會議論文匯編[C];2001年

6 張丹丹;劉芳;唐峻嶺;鄭泰山;陸慧娟;謝君;盧逢娣;包玉倩;賈偉平;;2型糖尿病患者血清CA199水平的性別差異及二甲雙胍對其影響[A];中華醫(yī)學會第十二次全國內(nèi)分泌學學術(shù)會議論文匯編[C];2013年

7 吳加華;周嘉強;;二甲雙胍對葡萄糖-6-磷酸酶基因表達的抑制作用及其機制[A];2013年（第三屆）中國藥物毒理學年會暨藥物非臨床安全性評價研究論壇論文摘要[C];2013年

8 吳加華;周嘉強;;二甲雙胍對葡萄糖-6-磷酸酶基因表達的抑制作用及其機制[A];中國藥理學與毒理學雜志(2013年6月第27卷第3期)[C];2013年

9 王述進;;二甲雙胍對2型糖尿病患者血清c反應蛋白水平的影響[A];全國首屆代謝綜合征的基礎(chǔ)與臨床專題學術(shù)會議論文匯編[C];2004年

10 安慧杰;劉金波;柯靜;王廣;洪天配;;二甲雙胍逆轉(zhuǎn)波動性高糖誘導的內(nèi)皮細胞功能失調(diào)的機制研究[A];中華醫(yī)學會第十一次全國內(nèi)分泌學學術(shù)會議論文匯編[C];2012年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 秦家珍;服二甲雙胍監(jiān)測腎功能[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2007年

2 健康時報實習記者 井超;緩釋降糖藥別掰開吃[N];健康時報;2009年

3 錢榮立;二甲雙胍不是減肥藥[N];健康報;2003年

4 王欣;二甲雙胍的臨床新用[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2006年

5 彥珉;二甲雙胍的“后現(xiàn)代生活”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2008年

6 徐述湘;50年應用 二甲雙胍成為降糖經(jīng)典藥物[N];中國醫(yī)藥報;2008年

7 章潮忠 袁克儉;“老當益壯”的二甲雙胍[N];健康報;2006年

8 韓詠霞;五種情況慎用二甲雙胍[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2008年

9 裘影萍;特殊人群慎服二甲雙胍[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2009年

10 健康時報記者 戴志悅;服二甲雙胍別喝酸奶[N];健康時報;2009年

相關(guān)博士學位論文 前10條

1 姚新明;二甲雙胍對糖尿病腎臟疾病的保護作用及機制探討[D];安徽醫(yī)科大學;2014年

2 許國順;二甲雙胍對造血免疫系統(tǒng)輻射損傷防護作用及分子機制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2013年

3 汪莉;二甲雙胍對奧氮平致精神分裂癥體重增加者肝臟脂肪含量的影響[D];第二軍醫(yī)大學;2015年

4 劉瑛;二甲雙胍通過mTOR信號通路對Hacat角質(zhì)形成細胞增殖的影響[D];山東大學;2015年

5 趙彬;二甲雙胍調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤周圍腦水腫的機制研究[D];吉林大學;2016年

6 韋德華;p53、線粒體基因多態(tài)性與二甲雙胍輔助卵巢癌化療增敏關(guān)系研究[D];鄭州大學;2016年

7 李薇薇;二甲雙胍通過降低miR-34a抵抗心肌缺血再灌注損傷[D];河北醫(yī)科大學;2017年

8 李達周;二甲雙胍對結(jié)直腸腫瘤預防作用的研究[D];第二軍醫(yī)大學;2016年

9 張艷飛;二甲雙胍對2型糖尿病合并結(jié)直腸癌患者預后的影響及其機制[D];南方醫(yī)科大學;2013年

10 張濤;二甲雙胍對膀胱癌的抑制作用及其機制研究[D];山東大學;2014年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 許斌斌;二甲雙胍、塞來昔布對小鼠結(jié)直腸腫瘤預防作用的研究[D];福建醫(yī)科大學;2015年

2 王槐文;二甲雙胍聯(lián)合放療誘導結(jié)直腸癌細胞凋亡的分子機制研究[D];福建醫(yī)科大學;2015年

3 劉佳;二甲雙胍對糖尿病大鼠的骨保護作用與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學;2015年

4 王靜璐;二甲雙胍通過調(diào)節(jié)EGFR信號通路抑制子宮內(nèi)膜癌細胞增殖的研究[D];鄭州大學;2015年

5 史明星;二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌細胞系脂聯(lián)素表達的影響[D];鄭州大學;2015年

6 彭錚;二甲雙胍通過p38MAPK信號通路抑制ERCC1基因逆轉(zhuǎn)卵巢癌細胞的順鉑耐藥性[D];鄭州大學;2015年

7 王濤;二甲雙胍對人食管癌細胞系KYSE450增殖和凋亡的影響及其機制[D];鄭州大學;2015年

8 馬彥榮;基于Octs和Mate1分別探究阿替洛爾和美托洛爾對大鼠二甲雙胍藥動學的影響[D];蘭州大學;2015年

9 孟祥麗;二甲雙胍增加食管鱗癌對順鉑化療敏感性的機制研究[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學院;2015年

10 丁躍;二甲雙胍對人網(wǎng)膜脂肪細胞中v-SNAREs家族表達的影響[D];山西醫(yī)科大學;2015年

，

本文編號：1587532