發(fā)布時間：2018-03-04 19:41

  本文選題：肺癌　切入點：Let-7a　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的放療過程中腫瘤細胞的加速再增殖是肺癌放療失敗的重要因素之一。本研究擬通過動物實驗和臨床研究,將血清mi RNA let-7a與Ki-67等指標(biāo)相比較,探索肺癌患者血清mi RNA let-7a對放療中腫瘤加速再增殖的預(yù)測和預(yù)后價值。從而據(jù)此在放療過程中及時調(diào)整放療計劃,提高肺癌患者的治療療效并改善預(yù)后。方法建立人肺腺癌A549細胞系荷瘤鼠模型,留取外周血標(biāo)本,并給予~(18)F-FLT PET/CT掃描;顯像后,取6只小鼠處死,留取腫瘤組織標(biāo)本,檢測血清和組織mi RNA let-7a表達并分析~(18)F-FLT PET/CT增殖指標(biāo),分析它們和Ki-67增殖指數(shù)的相關(guān)性。剩余A549細胞系荷瘤鼠隨機分為3個亞組,分別給予低、中、高劑量照射;照射后留取血清和腫瘤組織標(biāo)本;分析放療前、中、后血清和組織let-7a轉(zhuǎn)錄水平和Ki-67指數(shù)等參數(shù)的相關(guān)性。入組初治不可手術(shù)的局部晚期或晚期肺癌病例,所有患者均需病理證實,使用常規(guī)分割放射治療。治療前留取血清標(biāo)本和肺癌組織活檢標(biāo)本;使用QPCR方法檢測組織及血清let-7轉(zhuǎn)錄水平,同時使用免疫組織化學(xué)方法檢測腫瘤組織Ki-67指數(shù)。分析不同期別及不同病理類型患者組織和血清mi RNA let-7a的表達及其與Ki-67指數(shù)的相關(guān)性。入組Ⅲa-IV期不可手術(shù)初治肺癌患者,選擇符合同步放化療或單純放療標(biāo)準(zhǔn)的患者。治療前留取肺癌患者活檢標(biāo)本和血清標(biāo)本,然后行同步放化療或單純放療。放療前及放療期間每周分別留取患者血清標(biāo)本,根據(jù)循環(huán)let-7a轉(zhuǎn)錄水平研究肺癌患者放療過程中加速再增殖的觸發(fā)時間。結(jié)果A549肺腺癌細胞系荷瘤鼠模型中,放療前血清let-7a和組織let-7a轉(zhuǎn)錄水平呈顯著相關(guān)(P=0.013)。放療前血清let-7a與~(18)F-FLT攝取值呈負相關(guān)(P=0.039)。放療前血清let-7a和組織let-7a轉(zhuǎn)錄水平均與小鼠腫瘤組織的Ki-67指數(shù)呈現(xiàn)較強的負相關(guān)性(P=0.045,0.018)。放療5次、10次、15次時,荷瘤鼠的血清和組織let-7a轉(zhuǎn)錄水平呈顯著相關(guān)(P=0.015,0.030,0.046)。放療5次、10次、15次時,荷瘤鼠血清let-7a轉(zhuǎn)錄水平均與相應(yīng)時期小鼠腫瘤組織的Ki-67顯著相關(guān)(P=0.037,0.044,0.034);組織let-7a轉(zhuǎn)錄水平均與相應(yīng)時期組織Ki-67顯著相關(guān)(P=0.026,0.047,0.039)。臨床研究共入組病例42例。42例患者治療前血清let-7a轉(zhuǎn)錄水平在0.02到36.28之間,中位值1.99,均值4.39�；颊咧委熐把錶et-7a與組織Ki-67呈顯著相關(guān)(P0.001)。組織Ki-67≥60%和組織Ki-6760%的患者,其let-7a轉(zhuǎn)錄水平分別為1.34和7.56(P=0.006)。鱗癌、腺癌、小細胞癌患者的let-7a轉(zhuǎn)錄水平分別為4.00、7.04、1.19。獨立樣本t檢驗發(fā)現(xiàn),鱗癌和小細胞癌(P=0.031)、腺癌和小細胞癌(P=0.049)的let-7a轉(zhuǎn)錄水平均存在顯著性差異,但腺癌和鱗癌(P=0.349)之間無顯著性差異。低分化癌和未分化癌的let-7a轉(zhuǎn)錄水平分別為3.48和1.19(P=0.005)。治療前血清let-7a與疾病分期(P=0.548)和近期療效(P=0.094)無明顯相關(guān)。全組患者1年總生存率為57.1%。使用ROC曲線確定let-7a轉(zhuǎn)錄水平預(yù)測生存的最佳界值為1.3(曲線下面積為0.748)。Let-7a轉(zhuǎn)錄水平1.3的患者其總生存率低于let-7a轉(zhuǎn)錄水平≥1.3的患者(P=0.005)。對存活與死亡兩組患者的let-7a轉(zhuǎn)錄水平進行比較,結(jié)果顯示,存活與死亡兩組患者的let-7轉(zhuǎn)錄水平分別為6.35和1.78(P=0.017),兩組患者的let-7轉(zhuǎn)錄水平差異達到統(tǒng)計學(xué)意義。對于放療前血清let-7a表達水平相對較低的患者,放療3周以內(nèi)患者的血清let-7a表達水平逐漸上升。放療3周以后,let-7a表達水平逐漸下降。在放療第6周時,let-7a表達水平恢復(fù)到相對較低的水平。放療前、放療1-6周的let-7a平均表達水平分別為0.94、2.18、3.93、1.77、2.62、2.25、1.43。而對于放療前血清let-7a表達水平較高的患者,其表達水平在放療3周以內(nèi)患者的血清let-7a表達水平逐漸下降,而在放療3周至放療5周時稍有上升,之后又有所下降。放療前、放療1-6周的let-7a平均水平分別為7.42、1.80、0.44、0.79、1.77、1.97、1.53。結(jié)論放療前、中、后的血清和組織let-7a轉(zhuǎn)錄水平與腫瘤組織Ki-67顯著相關(guān),血清let-7a能夠較為可靠地反映肺癌患者體內(nèi)腫瘤的增殖情況。肺癌患者血清let-7a轉(zhuǎn)錄水平能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測肺癌患者的預(yù)后。放療前l(fā)et-7a較低的肺癌患者在放療開始3周以內(nèi)腫瘤細胞的增殖水平有所下降,此后開始出現(xiàn)加速再增殖;放療前l(fā)et-7a較高的患者,腫瘤加速增殖的出現(xiàn)時間可能較早。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2

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本文編號：1567022