本文關(guān)鍵詞： STAT3/EZH2/VDR信號通路 大腸癌 侵襲轉(zhuǎn)移 miRNA miR-508 大腸癌 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 轉(zhuǎn)移　出處：《上海交通大學》2015年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：第一章STAT3/EZH2/VDR信號通路在體內(nèi)對大腸癌浸潤轉(zhuǎn)移的作用及機制研究轉(zhuǎn)移是導致大腸癌患者死亡的主要原因之一。多梳蛋白(polycomb proup protein,Pc G)在生物體生長發(fā)育和疾病中起重要的調(diào)控作用,其核心亞基組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2通過催化組蛋白甲基化而介導靶基因表型沉默。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)人大腸癌細胞中EZH2表達顯著上調(diào)。體外細胞實驗結(jié)果表明,EZH2可以抑制細胞凋亡、促進大腸癌細胞的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移。同時在大腸癌細胞系中下調(diào)EZH2的表達可顯著影響E-cadherin、VDR和N-cadherin等上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)標志物的表達。而EMT上皮標志物的下調(diào)及間質(zhì)標志物的上調(diào)是EMT過程啟動的重要標志。本課題在前期研究的基礎(chǔ)上進一步在臨床標本及動物實驗中驗證了EZH2在大腸癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用及其機制。人正常腸粘膜組織及大腸癌組織中免疫組化及Real-time PCR結(jié)果表明在大腸癌中STAT3、p-STAT3及EZH2的表達明顯上調(diào),而VDR的表達明顯下調(diào)。EZH2的表達水平與STAT3及p-STAT3呈現(xiàn)正相關(guān),而與VDR的表達呈現(xiàn)負相關(guān)。臨床數(shù)據(jù)資料分析結(jié)果提示:STAT3、p-STAT3、EZH2及VDR與大腸癌的病理分型、臨床分期及預后密切相關(guān),EZH2低表達可以明顯改善患者的生存及預后。裸鼠移植瘤實驗結(jié)果表明,下調(diào)STAT3的表達后,裸鼠移植瘤出現(xiàn)EZH2表達下調(diào),VDR表達上調(diào);相反,STAT3的過表達可以引起移植瘤內(nèi)EZH2表達上調(diào)及VDR的表達下調(diào)。裸鼠轉(zhuǎn)移瘤實驗中的結(jié)果表明,上調(diào)EZH2后裸鼠皮下轉(zhuǎn)移明顯增多,與對照組相比生存期明顯縮短;反之,下調(diào)EZH2后可以明顯減少裸鼠皮下轉(zhuǎn)移灶,改善生存期。上述結(jié)果表明p-STAT3/STAT3在體內(nèi)通過上調(diào)EZH2進而抑制抑癌基因VDR的表達最終促進大腸癌浸潤轉(zhuǎn)移,促進大腸癌的進程。上述結(jié)果進一步證實了EZH2在體內(nèi)亦發(fā)揮了促進侵襲轉(zhuǎn)移的作用。該課題深入評估了STAT3、p-STAT3、EZH2及VDR等相關(guān)基因作為臨床診斷治療新靶點的意義,最終為大腸癌的浸潤轉(zhuǎn)移分子診斷和治療提供必要的理論指導和新靶點。第二章MiR-508在大腸癌EMT中的作用及其機制與調(diào)控腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的一個重要過程是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的發(fā)生。大量的證據(jù)表明EMT在大腸癌浸潤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,然而目前對于其作用機制及該過程中的關(guān)鍵驅(qū)動分子則知之甚少。近年來的研究熱點micro RNA(miRNA)可以通過調(diào)節(jié)大腸癌EMT進而影響大腸癌的浸潤轉(zhuǎn)移。miR-506家族成員之一miR-506可以通過抑制TGF-β信號通路抑制卵巢癌EMT及侵襲轉(zhuǎn)移,該成員也參與了胃癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生進展,但miR-506與大腸癌的關(guān)系尚無相關(guān)研究。除此之外,迄今未有miR-506家族成員與大腸癌侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)報道。本課題初步研究了miR-506家族成員在大腸癌EMT發(fā)生中的作用及其機制。實驗結(jié)果表明,miR-506家族各成員在大腸癌組織中的表達存在著顯著差異,它們對大腸癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用也不盡相同。其中miR-508-3p/5p在大腸癌及正常組織中的表達差異最明顯,且對于大腸癌細胞的侵襲遷移能力具有最強的抑制作用。進一步實驗及分析結(jié)果表明,miR-508前體的加工產(chǎn)物中miR-508-3p占絕大多數(shù),其含量明顯高于miR-508-5p,這是與miR Base數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)相符合的,故我們在接下來的研究主要專注于miR-508-3p。MiR-508-3p可以通過上調(diào)上皮標志物CDH1及Zo-1,下調(diào)間質(zhì)標志物Vimentin及N-cadherin的表達,進而抑制大腸癌EMT的發(fā)生。深入的機制研究結(jié)果表明miR-508-3p參與了TGF-β介導的EMT。靶基因預測系統(tǒng)預測SALL4/ZEB1/BMI1可能為miR-508-3p的靶基因,體內(nèi)體外實驗結(jié)果均表明miR-508-3p可以通過負調(diào)控SALL4/ZEB1/BMI1信號抑制大腸癌EMT進而抑制轉(zhuǎn)移的發(fā)生。大腸癌組織miR-508-3p的低表達與腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),miR-508-3p低表達的患者其預后明顯差于miR-508-3p高表達者,因此,miR-508-3p的低表達可以作為大腸癌惡性表型的特征性表現(xiàn)。在大腸癌患者中進一步分析了miR-508-3p與其靶基因和EMT標志物的表達關(guān)聯(lián)性發(fā)現(xiàn),miR-508-3p的表達水平與SALL4/ZEB1/BMI1/Vimentin的表達呈現(xiàn)負相關(guān),而與上皮標志物CDH1的表達呈現(xiàn)正相關(guān)。作為EMT的關(guān)鍵抑制分子,miR-508-3p在大腸癌中的表達失調(diào)機制尚不清楚。利用本課題組在表觀遺傳學研究中的前期積累,我們發(fā)現(xiàn)miR-508-3p在大腸癌中受到DNA甲基化調(diào)控。
[Abstract]:In this study , it was found that EZH2 could inhibit the expression of EZH2 in colorectal carcinoma . The results showed that EZH2 could inhibit the expression of EZH2 in colorectal carcinoma . The expression level of miR - 508 - 3P is closely related to the expression of tumor size and lymph node metastasis in colorectal carcinoma . The expression level of miR - 508 - 3P is positively correlated with the expression of tumor size and lymph node metastasis . The expression level of miR - 508 - 3P is positively correlated with the expression of tumor size and lymph node metastasis .

【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.34

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