本文關(guān)鍵詞： 多發(fā)性骨髓瘤 Twist1基因 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 IL-6 TNFα NF-κB STAT3　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：多發(fā)性骨髓瘤(MM)是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,以單克隆漿細(xì)胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白為特征,骨髓瘤患者易發(fā)生髓外浸潤,累及軟組織,晚期可有廣泛性轉(zhuǎn)移,較多見于脊柱,患者預(yù)后極差。Twist1是屬于基本螺旋-環(huán)-螺旋(b HLH)蛋白家族的一種轉(zhuǎn)錄因子,在胚胎發(fā)育,尤其是中胚層的形成及分化中發(fā)揮著重要作用。此外,Twist1在腫瘤細(xì)胞增殖、衰老凋亡、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)、腫瘤微環(huán)境、轉(zhuǎn)移、干細(xì)胞樣細(xì)胞的形成、血管新生、腫瘤細(xì)胞耐藥等方面發(fā)揮重要作用。研究證明在乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等上皮性腫瘤以及膠質(zhì)瘤、骨肉瘤、惡性黑色素瘤、急性髓系白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、部分惡性淋巴瘤等非上皮性腫瘤中,發(fā)現(xiàn)Twist1高表達(dá),且其表達(dá)與腫瘤的進展、轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后不良相關(guān)。在癌中,Twist1通過減弱上皮性基因的表達(dá),增強間葉源性基因的表達(dá),導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,使上皮細(xì)胞獲得運動、遷移等間葉細(xì)胞的特征,從而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞、多種基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子和趨化因子等構(gòu)成。IL-6、TNFα是兩種最重要的炎癥細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn),骨髓瘤患者血液及骨髓中含有異常升高的IL-6和TNFα,并與腫瘤的復(fù)發(fā)、進展及不良預(yù)后相關(guān)。在人惡性黑色素瘤細(xì)胞系WM-266-4中,IL-6能激活STAT3,使其磷酸化,導(dǎo)致Twist1表達(dá)上調(diào),進而Twist的下游蛋白N-cadherin表達(dá)也增高。最終,腫瘤細(xì)胞具有更強的侵襲力,易發(fā)生轉(zhuǎn)移。在乳腺癌中,TNFα依賴NF-κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子Twist1上調(diào),誘發(fā)EMT,促進癌細(xì)胞的浸潤和血管新生。目前,關(guān)于Twist1是否在骨髓瘤中表達(dá)及其意義,以及炎性細(xì)胞因子IL-6和TNFα是否影響Twist1的表達(dá),相關(guān)研究尚未見報道。探討Twist1是否參與骨髓瘤的發(fā)生、發(fā)展及其作用機制,對于骨髓瘤的預(yù)后評估及治療具有重要意義。因此,本研究旨在探討Twist1在骨髓瘤中的表達(dá)及其意義,研究論文分為三部分,第一部分:檢測骨髓瘤患者骨髓及髓外病變組織中Twist1的表達(dá)及其預(yù)后意義。第二部分:在人骨髓瘤細(xì)胞系中過表達(dá)Twist1,觀察其生物學(xué)行為的變化。第三部分:IL-6、TNFα對Twist1表達(dá)的影響。通過以上研究,探討Twist1在骨髓瘤進展中的作用及可能機制,為骨髓瘤的靶向治療提供理論依據(jù)。第一部分Twist1在多發(fā)性骨髓瘤合并骨的髓外病變患者中的表達(dá)及意義目的:通過檢測多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)合并骨的髓外病變(extramedullary disease,EMD)患者骨髓組織和局部病變組織中EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Twist1及ZEB1的表達(dá)情況,分析它們與臨床各指標(biāo)之間的關(guān)系,進而闡明EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子在MM合并骨EMD患者中的的臨床意義。方法:1采取免疫組化的方法,檢測Twist1和ZEB1在70例MM合并骨EMD患者的EMD組織、骨髓以及33例不合并EMD患者的骨髓組織瘤細(xì)胞中的表達(dá)情況,并結(jié)合臨床病理資料進行統(tǒng)計學(xué)分析。2采用CD34標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞的方法計數(shù)骨髓組織和EMD組織中的微血管密度。結(jié)果:1 Twist1在MM合并骨EMD患者的EMD組織中骨髓瘤細(xì)胞核上的陽性表達(dá)率為24.3%(17/70),顯著高于其骨髓組織以及不合并EMD患者的骨髓組織,差別具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(分別為P=0.030和P=0.011)。2 ZEB1的陽性表達(dá)率在MM不合并骨EMD組織患者的骨髓、合并骨EMD患者的骨髓以及骨EMD組織中分別為30.0%(9/30)、30.3%(10/33)和45.7%(32/70)。ZEB1的陽性表達(dá)率在骨EMD組織和二種骨髓中均無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.185和P=0.197)。3 Spearman相關(guān)分析顯示,骨EMD組織中骨髓瘤細(xì)胞核Twist1和ZEB1的表達(dá)之間呈正相關(guān)(r=0.350,P=0.003)。Twist1高表達(dá)組微血管密度(microvessel density,MVD)顯著高于Twist1低表達(dá)組(P=0.004)。然而,ZEB1高表達(dá)組和ZEB1低表達(dá)組之間MVD無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.623)。4 Twist1高表達(dá)組的無進展生存期(progression-free survival,PFS)顯著低于Twist1低表達(dá)組(11.8%vs.35.0%,P=0.000),Twist1高表達(dá)組的總生存期(overall survival,OS)顯著低于Twist1低表達(dá)組(52.5%vs.83.7%,P=0.001)。多因素分析顯示,Twist1高表達(dá)是預(yù)測短PFS(HR=2.161;95%CI:1.116-4.183;P=0.022)和OS(HR=3.111;95%CI:1.114-8.685;P=0.030)的獨立預(yù)后指標(biāo)。單因素分析中ZEB1的高表達(dá)只與三年OS有關(guān)。綜合以上實驗結(jié)果:Twist1在MM合并骨EMD患者的EMD組織中陽性表達(dá)率顯著高于其骨髓組織以及不合并EMD患者的骨髓組織。Twist1高表達(dá)是MM合并骨EMD患者的不良預(yù)后指標(biāo),且Twist1的表達(dá)可能與MM合并骨EMD的血管新生有關(guān)。第二部分Twist1過表達(dá)對骨髓瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響目的:上一部分研究發(fā)現(xiàn)Twist1在骨髓瘤中的表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。但Twist1在骨髓瘤發(fā)生、進展中具體機制尚不清楚。本研究通過慢病毒轉(zhuǎn)染人骨髓瘤細(xì)胞,建立穩(wěn)定過表達(dá)Twist1的腫瘤細(xì)胞株,全面觀察腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的變化,進而探討Twist1在骨髓瘤進展中的作用。方法:1利用慢病毒轉(zhuǎn)染骨髓瘤細(xì)胞RPMI8226、LP1,建立穩(wěn)定過表達(dá)Twist1基因的細(xì)胞株。2采用Western Blot和Real-time PCR方法驗證Twist1過表達(dá)效果。3 CCK-8法檢測twist1過表達(dá)后骨髓瘤細(xì)胞增殖情況。4采用FCM技術(shù)分析Twist1過表達(dá)后骨髓瘤細(xì)胞凋亡變化。5 Transwell小室遷移實驗觀察腫瘤細(xì)胞Twist1過表達(dá)后遷移能力改變。6采用ELISA和Western Blot方法檢測骨髓瘤細(xì)胞過表達(dá)Twist1后VEGF的分泌及表達(dá)情況。7采用Western Blot方法檢測Twist1過表達(dá)后骨髓瘤細(xì)胞EMT相關(guān)基因蛋白Vimentin、E-cadherin、N-cadherin的表達(dá)變化。8 CCK-8法檢測Twist1過表達(dá)后骨髓瘤細(xì)胞對硼替佐米敏感性的影響。結(jié)果:1慢病毒轉(zhuǎn)染建立穩(wěn)定過表達(dá)Twist1的人骨髓瘤細(xì)胞株含有表達(dá)Twist1的慢病毒顆粒及陰性對照慢病毒顆粒分別感染人骨髓瘤細(xì)胞系RPMI8226、LP1,嘌呤霉素藥篩后,熒光倒置顯微鏡下觀察,90%以上腫瘤細(xì)胞發(fā)出紅色熒光,細(xì)胞生長狀態(tài)良好。2轉(zhuǎn)染效果鑒定q RT-PCR和western-blot檢測發(fā)現(xiàn)慢病毒轉(zhuǎn)染骨髓瘤細(xì)胞RPMI8226和LP1后,與空白對照及陰性對照組相比,Twist1基因在m RNA和蛋白水平上都明顯上調(diào)(P0.05)。3 Twist1過表達(dá)增強細(xì)胞的增殖能力用CCK8檢測細(xì)胞增殖,兩種細(xì)胞的Twist1過表達(dá)組細(xì)胞增殖能力與各自陰性對照組相比都明顯增強(P0.05)。4 Twist1過表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn),8226-Twist1組細(xì)胞總凋亡率(2.98±0.41)%與8226-NC組總凋亡率(7.14±0.47)%相比,細(xì)胞凋亡明顯減少(P0.01)。同樣,與LP1-NC組總凋亡率(4.27±0.34)%相比,LP1-Twist1組(1.76±0.32)%細(xì)胞凋亡明顯減少(P0.01)。這說明Twist1過表達(dá)能抑制骨髓瘤細(xì)胞的凋亡。5 Twist1過表達(dá)可增強腫瘤細(xì)胞的遷移能力Transwell小室遷移實驗通過計數(shù)各組穿膜細(xì)胞數(shù)發(fā)現(xiàn),8226-NC組,8226-Twist1組穿膜細(xì)胞數(shù)分別為,58.00±6.56,102.33±12.58。LP1-NC組,LP1-Twist1組穿膜細(xì)胞數(shù)分別為67.00±5.00,125.33±9.61,無論8226還是LP1細(xì)胞,Twist1過表達(dá)組與各自陰性對照組比,穿膜細(xì)胞數(shù)均明顯增加,細(xì)胞遷移能力明顯增強(P0.05)。6 Twist1過表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)ELISA試劑盒測定細(xì)胞上清VEGF濃度,western-blot檢測細(xì)胞VEGF蛋白表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與各自陰性對照組相比,Twist1過表達(dá)組骨髓瘤細(xì)胞VEGF的分泌明顯增多,腫瘤細(xì)胞VEGF蛋白表達(dá)亦明顯增強,差別均有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05。7 Twist1過表達(dá)對EMT相關(guān)蛋白的影響Western-blot檢測發(fā)現(xiàn),與空白對照及陰性對照相比,骨髓瘤細(xì)胞Twist1過表達(dá)后上皮性標(biāo)志物E-cadherin表達(dá)下降,間葉性標(biāo)志物Vimentin、N-cadherin表達(dá)增強。提示Twist1過表達(dá)可引起EMT樣作用。8 Twist1過表達(dá)后腫瘤細(xì)胞對硼替佐米的敏感性下降用CCK8檢測硼替佐米對各組細(xì)胞的抑制率,求得IC50。當(dāng)藥物濃度為10n M時,硼替佐米對兩種腫瘤細(xì)胞Twist1過表達(dá)組和陰性對照組的抑制率無明顯差別,但當(dāng)藥物濃度達(dá)到20n M及以上時,硼替佐米對Twist1過表達(dá)組腫瘤細(xì)胞的抑制率比各自陰性對照組明顯降低(P0.05)。8226-NC組與8226-Twist1組的IC50分別為21.63±2.30 nmol/L vs28.63±8.52 nmol/L。LP1-NC組及LP1-Twist1組的IC50分別為25.59±4.07nmol/L vs 29.55±11.32nmol/L。與各自對照組相比,Twist1過表達(dá)組的IC50均明顯增高。實驗結(jié)果表明硼替佐米對Twist1過表達(dá)組腫瘤細(xì)胞的抑制率降低,Twist1過表達(dá)可減弱腫瘤細(xì)胞對硼替佐米的敏感性,產(chǎn)生化學(xué)抗性。綜合以上結(jié)果,慢病毒轉(zhuǎn)染骨髓瘤細(xì)胞過表達(dá)Twist1基因后,腫瘤細(xì)胞增殖能力增強,細(xì)胞凋亡減少,遷移能力增加,骨髓瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)增加,對化療藥物硼替佐米的敏感性降低。另一方面,Twist1過表達(dá)引起EMT相關(guān)基因蛋白E-cadherin的表達(dá)減少,Vimentin、N-cadherin表達(dá)增加,誘發(fā)EMT,促進腫瘤的進展、轉(zhuǎn)移。Twist1基因是骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生EMT樣作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。第三部分TNFα、IL-6對Twist1表達(dá)的影響目的:我們在第一部分研究發(fā)現(xiàn),合并EMD的骨髓瘤患者高表達(dá)Twist1基因,并且與不良預(yù)后相關(guān)。第二部分體外研究骨髓瘤細(xì)胞過表達(dá)Twist1后,可通過提高細(xì)胞增殖、遷移、減少凋亡,促進血管新生、EMT樣作用和降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性等促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。但骨髓瘤患者腫瘤細(xì)胞高表達(dá)Twist1從何而來,受什么因素調(diào)節(jié),目前尚不清楚。既往研究發(fā)現(xiàn)骨髓瘤患者血清和骨髓液中TNFα、IL-6水平異常升高,并且與腫瘤的復(fù)發(fā)、進展及不良預(yù)后相關(guān)。為明確骨髓瘤腫瘤微環(huán)境中TNFα、IL-6和Twist1表達(dá)之間的關(guān)系,本部分實驗通過TNFα、IL-6刺激骨髓瘤細(xì)胞RPMI8226,檢測Twist1、EMT相關(guān)基因、NF-κBp65、p-NF-κBp65、STAT3、p-STAT3的表達(dá)變化,明確TNFα、IL-6對Twist1表達(dá)的影響及可能機制。方法:1采用Western Blot方法檢測TNFα、IL-6刺激骨髓瘤細(xì)胞對twist1表達(dá)的影響取對數(shù)生長期細(xì)胞,以2×105個/ml的濃度接種于6孔板,分別以0、10ng/ml、20ng/ml、40ng/ml濃度的IL-6或TNFα處理細(xì)胞24h后提取蛋白,采用Western Blot方法檢測Twist1的表達(dá)變化。2采用Western Blot方法檢測TNFα、IL-6刺激骨髓瘤細(xì)胞對EMT相關(guān)蛋白、NF-κB p65、STAT3蛋白表達(dá)及磷酸化水平的影響。取對數(shù)生長期細(xì)胞,以2×105個/ml的濃度接種于6孔板,以40ng/ml濃度的IL-6或TNFα處理細(xì)胞24h后提取蛋白,采用Western Blot方法檢測Twist1、E-cadherin、Viemntin、N-cadherin、核NF-ΚB p65、p-NF-ΚB p65、STAT3、p-STAT3表達(dá)變化。3采用Western Blot方法檢測NF-ΚB抑制劑預(yù)處理后,TNFα刺激骨髓瘤細(xì)胞對Twist1表達(dá)的影響。取對數(shù)生長期細(xì)胞,100μM PTDC(NF-κB抑制劑)預(yù)處理2h,移去PTDC,更換新的1640培養(yǎng)基,再給予TNFα至終濃度40ng/ml,24 h后收集細(xì)胞,提取蛋白質(zhì),用Western blot檢測Twist1的表達(dá)變化。4采用Western Blot方法檢測STAT3抑制劑預(yù)處理后,IL-6刺激骨髓瘤細(xì)胞對twist1表達(dá)的影響。取對數(shù)生長期細(xì)胞,1μM Cpd188(SATAT3抑制劑)預(yù)處理1h,移去Cpd188,更換新的1640培養(yǎng)基,再給予IL-6至終濃度40ng/ml,24 h后收集細(xì)胞,提取蛋白質(zhì),用Western blot檢測Twist1的表達(dá)變化。結(jié)果:1 TNFα、IL-6可提高骨髓瘤細(xì)胞Twist1蛋白的表達(dá)Western Blot檢測發(fā)現(xiàn),以不同濃度TNFα、IL-6刺激骨髓瘤細(xì)胞RPMI8226,都能增加Twist1的蛋白表達(dá),并且隨著IL-6、TNFα濃度的增加,Twist1蛋白表達(dá)逐步增強,有量效依賴關(guān)系。2 Twist1參與TNFα、IL-6引發(fā)的EMT樣作用TNFα、IL-6刺激RPMI8226細(xì)胞后,間葉組織標(biāo)志物Viemntin、Twist1、N-cadherin升高,而上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin則表達(dá)降低,提示TNFα、IL-6引發(fā)EMT樣作用,促進骨髓瘤的進展,Twist1蛋白參與其中。3 TNFα通過激活NF-κB信號通路,上調(diào)Twist1的表達(dá)。TNFα刺激RPMI8226細(xì)胞,p-NF-κB p65、細(xì)胞核中NF-κB p65、Twist1蛋白表達(dá)均升高;先用NF-κB抑制劑PTDC預(yù)處理RPMI8226細(xì)胞,再加TNFα刺激,發(fā)現(xiàn)Twist1蛋白表達(dá)減少。提示TNFα可能是通過激活NF-κB信號通路,上調(diào)Twist1的表達(dá)。4 IL-6通過激活STAT3信號通路,上調(diào)Twist1的表達(dá)。IL-6刺激RPMI8226細(xì)胞,STAT3蛋白表達(dá)減少,P-STAT3、Twist1蛋白表達(dá)升高;先用p-STAT3抑制劑Cpd188預(yù)處理RPMI8226細(xì)胞,再加IL-6刺激,發(fā)現(xiàn)Twist1蛋白表達(dá)減少。提示IL-6可能是通過激活STAT3信號通路,上調(diào)Twist1的表達(dá)。綜合以上結(jié)果,TNFα、IL-6刺激骨髓瘤細(xì)胞RPMI8226均能增加Twist1的表達(dá)。TNFα、IL-6分別通過NF-κB、STAT3信號通路,上調(diào)Twist1的表達(dá),引發(fā)EMT,促進腫瘤的進展。結(jié)論:1 Twist1在MM合并骨EMD患者EMD組織中的陽性表達(dá)率顯著高于其骨髓組織以及不合并EMD患者的骨髓組織。Twist1的表達(dá)與腫瘤組織MVD呈正相關(guān)。多因素分析發(fā)現(xiàn),Twist1高表達(dá)是骨髓瘤合并EMD患者的獨立預(yù)后指標(biāo)。2骨髓瘤細(xì)胞過表達(dá)Twist1后,細(xì)胞增殖能力、遷移能力增強,凋亡減少,對硼替佐米的敏感性降低,引起骨髓瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)增加。另一方面,Twist1過表達(dá)引發(fā)EMT樣作用,Twist1基因是骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生EMT樣作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。為靶向下調(diào)Twist1,抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移及腫瘤耐藥提供理論依據(jù)。3 TNFα、IL-6均能提高骨髓瘤細(xì)胞RPMI8226中Twist1蛋白的表達(dá)。4 TNFα、IL-6分別通過NF-κB、STAT3信號通路增加Twist1的表達(dá),Twist1參與其引發(fā)的EMT樣作用,促進骨髓瘤的進展。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R733.3

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3 高巍然;2-甲氧基雌二醇對骨髓瘤細(xì)胞作用的體外實驗研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

4 姜華;靶向治療藥物對骨髓瘤細(xì)胞未折疊蛋白反應(yīng)影響的實驗研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2008年

5 莊俊玲;骨髓基質(zhì)細(xì)胞和黏附分子對骨髓瘤細(xì)胞生長的影響作用初探[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2004年

6 王旭東;miRNA-21調(diào)控多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生長與耐藥機制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2011年

7 高瑛;抑制蛋白酶體干擾骨髓瘤細(xì)胞未折迭蛋白反應(yīng)與自噬[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2009年

8 王冉東;重組人骨保護蛋白治療多發(fā)性骨髓瘤骨病的實驗研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進修學(xué)院;2006年

9 何暉;4'，，5，7三羥基異黃酮（Genistein）對人多發(fā)骨髓瘤細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞NF-κB激活的抑制[D];中國醫(yī)科大學(xué);2008年

10 高力;人臍血源基質(zhì)細(xì)胞對骨髓瘤KM3細(xì)胞增殖和凋亡的影響及機制探討[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 肖翠容;miRNAs作為多發(fā)性骨髓瘤的診斷和耐藥的標(biāo)志的臨床和實驗研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 周敏;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合的實驗研究[D];蘇州大學(xué);2015年

3 許俊;SENP1對骨髓瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的影響及機制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

4 金玉龍;丙戊酸鈉抑制自噬并增強DNA損傷劑的抗骨髓瘤活性[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 張慧霞;PIK3CA基因沉默對阿司匹林抗骨髓瘤作用的影響及機制研究[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

6 謝玉琴;阿司匹林對來那度胺抗骨髓瘤效應(yīng)的增敏作用及分子機制研究[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

7 高維;多發(fā)性骨髓瘤骨病的發(fā)病機制初探[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2010年

8 王歡;來那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤的系統(tǒng)評價[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2009年

9 肖鳳君;KAI1對骨髓瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的影響及其機制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2010年

10 高志林;格列衛(wèi)聯(lián)合亞砷酸對骨髓瘤細(xì)胞作用機制的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2006年

本文編號：1506373