本文關(guān)鍵詞： 胃癌 SNP GRS 遺傳風(fēng)險(xiǎn) 預(yù)測模型 胃癌 組學(xué)數(shù)據(jù) 降維 生存分析 預(yù)測模型　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：胃癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一。我國是胃癌的高發(fā)地區(qū),其發(fā)病率及死亡率均占所有惡性腫瘤的第二位,給我國帶來嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。由于胃癌早期發(fā)現(xiàn)較為困難,大量患者診斷時(shí)已是晚期,即使對(duì)其進(jìn)行以姑息手術(shù)為主的綜合治療,多數(shù)患者依然會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差。而對(duì)于早期的胃癌患者,可以施行根治性手術(shù)切除為主的治療方法,且預(yù)后良好。因此,胃癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷對(duì)于提高患者的預(yù)后狀況意義重大。建立胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,對(duì)胃癌高危人群輔以常規(guī)胃鏡檢查等方法,以實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌的早發(fā)現(xiàn)和早診斷,將大大改善胃癌患者的預(yù)后。與此同時(shí),對(duì)于胃癌患者建立胃癌預(yù)后評(píng)估模型,從而指導(dǎo)臨床治療方案,也將利于提高胃癌患者的預(yù)后,有效改善胃癌患者的生活質(zhì)量。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段的生物學(xué)過程,遺傳因素在胃癌的發(fā)病機(jī)制中起到了至關(guān)重要的作用。目前,基于全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)等方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)十個(gè)與胃癌易感性相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single-nucleotide polymorphism,SNP)。基于胃癌遺傳易感性的研究成果,建立胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,對(duì)于篩查胃癌高危人群,實(shí)現(xiàn)胃癌患者的早診早治,改善胃癌患者的總體生存情況有著非常重要的意義。胃癌患者的預(yù)后是影響患者生存質(zhì)量及醫(yī)生選擇治療方案的重要依據(jù)。目前在臨床實(shí)踐中,應(yīng)用臨床指標(biāo)對(duì)腫瘤患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測已經(jīng)很普遍,而高維分子學(xué)指標(biāo)的應(yīng)用卻很少。聯(lián)合使用臨床指標(biāo)與分子學(xué)指標(biāo)將有效提高預(yù)測模型的適用性和準(zhǔn)確性。本研究將基于現(xiàn)有的胃癌遺傳易感性位點(diǎn),采用不同的方法,嘗試建立胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型;同時(shí),聯(lián)合臨床變量及多組學(xué)數(shù)據(jù),采用不同的策略,進(jìn)行胃癌多組學(xué)的生存分析,為胃癌預(yù)后判斷提供參考。第一部分基于全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型構(gòu)建背景:胃癌是我國消化系統(tǒng)第一大腫瘤,嚴(yán)重威脅著人民的生命健康。對(duì)于早期的胃癌患者,可以施行根治性手術(shù)切除為主的治療方法,且預(yù)后良好。而對(duì)于中晚期胃癌患者,多數(shù)患者無法手術(shù)或只能采用姑息手術(shù),并聯(lián)合化學(xué)治療和放射治療,預(yù)后較差。胃癌起病隱匿,待患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)多數(shù)已發(fā)展為中晚期。近年來,盡管胃癌的治療有了長足的進(jìn)步,但胃癌的早期診斷仍然不如人意。根據(jù)胃癌遺傳易感性位點(diǎn),建立胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,對(duì)于篩查胃癌高危人群,實(shí)現(xiàn)胃癌的早診早治,改善胃癌患者預(yù)后及提高生存質(zhì)量有著重要的意義。方法:采用病例-對(duì)照的研究方法,結(jié)合既往報(bào)道的胃癌易感性SNPs位點(diǎn),使用中國人群 dbGaP(the Database of Genotypes and Phenotypes)胃癌 GWAS 數(shù)據(jù),采用 sGRS(simple genetic risk score)、wGRS(weighted genetic risk score)、1GRS(Lasso genetic risk score)和 dGRS(doubly weighted genetic risk score)四種遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法,建立胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,并在本課題組胃癌GWAS數(shù)據(jù)中對(duì)模型預(yù)測效果進(jìn)行了外部獨(dú)立樣本的驗(yàn)證。使用AUC(area under the curve)、凈重分類指數(shù)(netreclassification improvement,NRI)和整體鑒別指數(shù)(integrated discrimination improvement,IDI)對(duì)模型預(yù)測效果進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果:分別以四種模型中遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分最低的一組為參比組,sGRS≥12組,相對(duì)危險(xiǎn)度為5.32;wGRSP75組,相對(duì)危險(xiǎn)度為3.28;1GRSP75組,相對(duì)危險(xiǎn)度為3.51;dGRSP75組,相對(duì)危險(xiǎn)度為3.71,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四種模型中,dGRS 模型具有最大的 AUC(0.647,95%CI:0.629-0.666),且 NRI 和 IDI較其他模型均有提高。該結(jié)果在本課題組驗(yàn)證數(shù)據(jù)中得到驗(yàn)證。結(jié)論:四種遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型對(duì)胃癌患者均有一定的區(qū)分力,且dGRS模型對(duì)胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)具有最優(yōu)的預(yù)測效果。第二部分基于多組學(xué)的胃癌生存預(yù)測模型構(gòu)建背景:具有相同臨床及組織病理學(xué)特征的胃癌患者其預(yù)后可能存在很大差別,提示胃癌患者可能有很多的未知的信息隱藏在分子學(xué)指標(biāo)當(dāng)中,如:遺傳變異、基因表達(dá)和甲基化狀態(tài)等。研究表明,整合臨床變量和組學(xué)數(shù)據(jù)的聯(lián)合模型其預(yù)測效果往往優(yōu)于單獨(dú)使用臨床變量或單獨(dú)使用組學(xué)數(shù)據(jù)的模型。但是,臨床數(shù)據(jù)通常為低維數(shù)據(jù),而組學(xué)數(shù)據(jù)多為氋維數(shù)據(jù),由于兩者維度差別較大,他們往往不能根據(jù)簡單的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果直接合并。方法:首先將下載的TCGA(The Cancer Genome Alats)胃癌數(shù)據(jù)隨機(jī)分為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集,樣本例數(shù)比例為2:1。篩選TCGA數(shù)據(jù)庫中與胃癌生存相關(guān)的臨床信息、差異表達(dá)基因和甲基化位點(diǎn),然盾使用直接合并(模型1)、逐步回歸(模型2)、臨床殘差(模型3)及主成分分析(模型4a和4b)策略建立胃癌生存預(yù)測模型,并通過IBS評(píng)分(integrated Brier score)及一致性指數(shù)(Harreirs concordance index,C-index)評(píng)估模型預(yù)測效果。結(jié)果:在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中,模型1和模型2的IBS評(píng)分顯著低于臨床預(yù)測模型,且C-index指數(shù)顯著氋于臨床預(yù)測模型(P0.001),然而在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中,模型1和模型2未得到相似結(jié)果。模型3與臨床預(yù)測模型相比,無論在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中,還是在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中,其IBS評(píng)分均顯著高于臨床預(yù)測模型(P0.001),其C-index指數(shù)顯著低于臨床預(yù)測模型(P0.01)。模型4a與模型4b預(yù)測效果明顯化于臨床預(yù)測模型及其他模型(p0.001,但模型4a的C-index指數(shù)相較于模型4b更高(p0.001)。結(jié)論:模型1和模型2可能存在過擬合問題;模型3預(yù)測效果差于臨床預(yù)測模型;模型4b相對(duì)于臨床預(yù)測模型預(yù)測能為有所提升,但差于模型4a;基于組學(xué)數(shù)據(jù)降維法的模型4a具有最佳的預(yù)測效果。
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【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.2

【參考文獻(xiàn)】

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1 Su-Hsin Huang;Joon-Khim Loh;Jinn-Tsong Tsai;Ming-Feng Houg;Hon-Yi Shi;;Predictive model for 5-year mortality after breast cancer surgery in Taiwan residents[J];Chinese Journal of Cancer;2017年04期

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本文編號(hào)：1506577